沈彩紅，郁國強(qiáng)

（柳州市柳鐵中心醫(yī)院 廣西 柳州 545007）

治療慢性乙型肝炎（CHB）關(guān)鍵方案就是抗病毒。普通CHB 的治療基本趨于規(guī)范，而特殊CHB 患者仍是臨床治療的難題。CHB 這類人群中包含的有與HBV 相關(guān)的患有肝硬化與肝細(xì)胞癌（HCC）的患者；妊娠患者、兒童患者；合并腎功能不全患者等。CHB 的治療要求就是改善患者的生存質(zhì)量以及生活水平，延緩發(fā)展為肝硬化、肝癌的速度。2017 年，美國、歐洲的肝病研究協(xié)會針對肝病問題作出了三個目標(biāo)：（1）治愈，即清除肝內(nèi)所有的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）；（2）功能性治愈，清除大部分肝內(nèi)cccDNA；（3）部分治愈，指在肝內(nèi)還有cccDNA 的存在。由于在身體感染HBV 后，就會在宿主基因組中慢慢變成穩(wěn)定的cccDNA，然后可以持續(xù)的給復(fù)制病毒提供模板，不管是急性的還是慢性的感染人群，基本上這一輩子都能檢測出cccDNA，因此，只實施現(xiàn)有的治療方案是很難達(dá)到完全治愈的[1]。經(jīng)過實施抗病毒治療發(fā)到的臨床治愈，是目前理想的治療終點。本文針對慢性乙型肝炎患者實施的抗病毒治療方案進(jìn)行了綜述。

1.慢乙肝肝硬化抗病毒治療

乙肝病毒（HBV）發(fā)生的復(fù)制活躍就是CHB 發(fā)生肝硬化和肝癌的關(guān)鍵因素，長時間的病毒高滴度復(fù)制和CHB發(fā)展成肝硬化的概率為正相關(guān)。乙肝防治指南指出，CHB患者出現(xiàn)肝硬化，無論肝功能及HBVˉDNA 水平如何，均需終生抗病毒治療。目前用于CHB 肝硬化抗病毒治療有核苷類藥物（NAs）及a 干擾素，NAs 有拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）、替比夫定（LDT），2017 年歐洲肝病研究協(xié)會（EASL）指南建議肝硬化患者長期服用NAs，推薦優(yōu)先選用ETV或TDF，并且推薦ETV 作為一線單藥治療，ETV 是目前乙肝肝硬化失代償期患者首選藥物。在長時間實施ETV 抗病毒后，患者的炎癥活動度、肝組織學(xué)、纖維化等都能得到改善，對肝硬化失代償期使用ETV 治療，要提防出現(xiàn)乳酸酸中毒[2]。

TDF 是2018 年美國的食品、藥監(jiān)局（FDA）共同審批通過用來治療成人CHB，2017 年，EASL 指南中將TDF當(dāng)做是治療一線的單藥。TDF 抑制HBVˉDNA 的復(fù)制，可以有效緩解肝纖維化以及肝硬化。MARCELLIN 等[3]了解到，乙肝肝硬化患者經(jīng)過5 年TDF 的治療，肝硬化逆轉(zhuǎn)率達(dá)74%；抑制發(fā)生纖維化的概率在95%；改善肝臟組織學(xué)的概率在87%，患者的基線Ishak 評分3 ～6 分，改善情況較為顯著。

LDT2006 年獲FDA 批準(zhǔn)，能改善肝臟的儲備功能，有效降低ChildPugh評分，能得到最佳e抗原血清學(xué)應(yīng)答。研究表明，e 抗原陽性的肝硬化患者，在LDT 組中，約38%的患者出現(xiàn)了e 抗原轉(zhuǎn)陰[4]。LAM 是最早的NAs 類藥物，但由于耐藥性高，目前臨床上不常規(guī)使用。ADV 因其抗病毒效果差，不作為常規(guī)抗病毒藥，多用在LAM 耐藥后或者是與其他藥物同時使用進(jìn)行抗病毒治療。

2.兒童慢乙肝抗病毒治療

HBV 感染后病情進(jìn)展與HBV 開始感染年齡關(guān)系較大，90%的圍生期HBV 感染患兒進(jìn)展至CHB，5 歲以后感染者進(jìn)展至CHB 的風(fēng)險大大減低，僅為5%～10%[5]。由于兒童特殊性，在首次發(fā)現(xiàn)ALT 升高后不急于抗病毒治療，建議觀察半年后再考慮是否開始抗病毒治療。對處于免疫耐受期患者，可間隔3 ～6 個月檢測ALT 及HBVDNA，若ALT 升高，HBVDNA 持續(xù)陽性，則考慮抗病毒治療。對于接受免疫抑制劑、器官移植治療者等，無論ALT 處于什么水平，均建議予抗病毒治療[6]。

IFN 的作用不僅能抗病毒，還能免疫調(diào)節(jié)。根據(jù)研究結(jié)果可知，高ALT 水平、低病毒載量、小年齡患者對IFNˉα 有更好的應(yīng)答能力[7]。當(dāng)前長時間對兒童實施IFN 治療的安全性還不得知，需要多次進(jìn)行臨床研究，提供醫(yī)學(xué)證據(jù)。而NAs 在限制HBVDNA 復(fù)制方面更具有優(yōu)勢，國內(nèi)外指南均推薦ETV 治療2 歲及以上患兒，患者對ETV 的耐受性良好。有報道，TDF 治療CHB 的ALT復(fù)常率及病毒學(xué)應(yīng)答率均較高，無患者產(chǎn)生耐藥性。但TDF 更易導(dǎo)致腎損傷，因此有腎功能不全的患者不建議使用TDF，應(yīng)首先考慮采用ETV 治療。因此推薦將ETV、TDF 作為滿足年齡要求的患者的一線用藥。NAs 聯(lián)合或序貫PegˉIFN 治療可獲得更高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg 轉(zhuǎn)陰率，因此聯(lián)合用藥值得推薦[8]。

3.妊娠期慢乙肝抗病毒治療

我國是乙肝高流行區(qū)，而我國傳播乙肝的主要途徑就是母嬰傳播，我國乙肝感染者有一半以上是因母嬰傳播而感染，所以阻斷HBV 的母嬰傳播是預(yù)防HBV 傳播的關(guān)鍵。HBV 母嬰傳播途徑包括宮內(nèi)感染、產(chǎn)時感染和產(chǎn)后感染。宮內(nèi)感染的發(fā)生率為2%～15%,主要發(fā)生在妊娠28 周以后。根據(jù)FDA 的妊娠藥物分級中，只有LDT 和TDF 屬于妊娠B 級藥物。目前中國CMA 抗病毒時間推薦妊娠24 ～28 周開始抗病毒治療[9],而其他指南推薦在妊娠最后3 個月開始抗病毒藥物治療。

TDF 可以減少患者HBVDNA 載量。因TDF 不易產(chǎn)生耐藥，F(xiàn)DA 將TDF 定為妊娠B 類藥物，建議首選。近年來，臨床研究證實在授孕前，孕中期，孕晚期抗病毒治療可以服用TDF,就能將垂直傳播的HBV 有效阻斷，在懷孕前、中期服藥對阻斷母嬰傳播的概率比不服用藥物的晚期孕婦服藥概率要高。[10]。有研究指出服用TDF 的孕婦較多出現(xiàn)CK 值升高，及停藥后有出現(xiàn)ALT 升高的現(xiàn)象，但無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。LDT 無致畸性，致癌性，致突變性及無線粒體毒性，近年來，大量研究證明在孕晚期開始使用抗病毒藥LDT 治療，能提高ALB 水平，同時降低孕婦HBVDNA 載量。有文獻(xiàn)結(jié)果表明孕婦服用LDT 抗病毒治療以后，患者的身體會有無力與肌痛的表現(xiàn)，與對照組的CK 值比較，有明顯的升高，因此，在服用這種藥物過程中，要密切觀察CK 值，避免引發(fā)心肌炎等。

4.慢乙肝合并腎功能不全抗病毒治療

肝病患者中合并慢性腎臟病的比例高于普通人群。由干擾素引起嚴(yán)重腎功能不全的病例報道逐步引起人們的重視，腎功能不全被列為PegIFNa 治療的相對禁忌癥之一。經(jīng)長期臨床研究，患者應(yīng)用TDF 或ADV 抗病毒治療可出現(xiàn)腎毒性。亦有研究發(fā)現(xiàn)部分患者服用TDF 后出現(xiàn)輕度的腎功能不全。因此不建議選用TDF 和ADV 對于腎功能不全患者抗病毒治療。

2015 年亞太肝病學(xué)會指出腎功能不全及腎移植患者抗病毒治療的一線用藥為ETV 和LDT。2017 年EASL 指南建議富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）在初治和經(jīng)治患者中都可選用，恩替卡韋為初治首選。2018 年美國肝臟病研究學(xué)會的指南指出使用TAF 或ETV 對腎功能不全或有潛在腎臟損害風(fēng)險的患者進(jìn)行抗病毒治療。中國2019 年最新指南推薦使用LDT、ETV 和TAF 對腎功能不全或有潛在腎功能損害風(fēng)險的患者進(jìn)行抗病毒治療。

5.小結(jié)

CHB 尤其慢乙肝特殊患者的治療仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)，使用核苷類及干擾素類這些藥物能有效抑制HBV 復(fù)制，使多數(shù)患者血清HBV DNA 檢測陰性。但這兩類藥物不能直接作用于肝內(nèi)cccDNA，因此很難實現(xiàn)HBV 感染的徹底治愈。臨床上急切需要新型抗病毒藥物上市，當(dāng)前大部分HBV 藥物還在研發(fā)階段，要想在臨床階段廣泛使用，還需要攻克眾多困難，但在各方面的努力下，一定會出現(xiàn)高效、安全的新的抗HBV 藥物。然后徹底治愈慢性乙型肝炎。