姜佳佩 吳紅崑

21 世紀(jì)以來(lái)，隨著人口增長(zhǎng)率降低以及人均壽命的延長(zhǎng)，我國(guó)步入了人口高度老齡化階段[1]。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2019 年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示60 歲及以上人群占總?cè)丝诘?8.1%，老齡人口的健康特別是口腔健康逐漸引起社會(huì)關(guān)注，成為我國(guó)面臨的主要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。

口腔健康與全身健康息息相關(guān)，牙缺失是反映成人口腔健康狀況的重要標(biāo)志之一[2]。當(dāng)老年人群因齲齒，牙周疾病或其他原因[3]導(dǎo)致牙齒缺失、脫落時(shí)，會(huì)導(dǎo)致老年人咀嚼功能下降、營(yíng)養(yǎng)攝入減少，影響表達(dá)和社交能力，造成整體生活質(zhì)量下降[4]，還會(huì)增加心血管疾病[5]、惡性腫瘤[6]等疾病的發(fā)病率，是壽命縮短的預(yù)測(cè)因子。然而第四次全國(guó)口腔流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)老年人口腔牙列缺損和牙列缺失者所占比例高達(dá)94.2%，牙缺失仍然是老年人群的常見病和多發(fā)病[7]。與國(guó)家衛(wèi)生健康委印發(fā)的《健康口腔行動(dòng)方案(2019—2025 年)》中預(yù)計(jì)到2025 年，我國(guó)65～74 歲老年人存留牙數(shù)應(yīng)達(dá)到24 顆的目標(biāo)仍有較大差距。故本文就牙缺失對(duì)老年人群健康狀況影響及機(jī)制進(jìn)行綜述，為老年人口腔保健及疾病預(yù)防提供新思路。

1.牙缺失與認(rèn)知障礙

1.1 牙缺失對(duì)認(rèn)知功能的影響 認(rèn)知是人腦對(duì)客觀信息進(jìn)行加工及處理并轉(zhuǎn)化為內(nèi)在的心理活動(dòng)后獲得知識(shí)及其應(yīng)用的過(guò)程。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明牙缺失是造成認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。

沙特的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示，余留牙數(shù)與海馬依賴性認(rèn)知功能之間可能存在聯(lián)系，余留牙數(shù)為0～16 的受試者中有50%表現(xiàn)出嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，在注意力、回憶力和語(yǔ)言能力方面有明顯下降[8]。Alvarenga 等對(duì)5666 篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述和meta 分析，比較剩余牙齒≥20(輕度或無(wú)牙齒脫落)和﹤20剩余牙齒(重度牙齒脫落)的受試者之間的認(rèn)知能力，發(fā)現(xiàn)牙缺失所導(dǎo)致的咀嚼功能障礙是認(rèn)知障礙的潛在危險(xiǎn)因素[9]。Luo 等首次報(bào)道了在中國(guó)老年人中，缺失牙數(shù)超過(guò)16 顆與嚴(yán)重的認(rèn)知障礙相關(guān)[10]。我國(guó)學(xué)者高巍等在北京社區(qū)老年人群牙缺失數(shù)與認(rèn)知障礙的關(guān)系研究中也得出了相似的結(jié)論：在排除了性別、年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、全身健康因素及煙酒嗜好后，缺牙數(shù)與認(rèn)知障礙有顯著相關(guān)性[11]。Sho Saito 等對(duì)同時(shí)經(jīng)過(guò)牙科檢查和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)的140 名年齡≥65 歲且無(wú)認(rèn)知障礙的社區(qū)老年人進(jìn)行為期4 年的隨訪研究，結(jié)果顯示牙缺失與4 年內(nèi)認(rèn)知障礙的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)。在觀察期內(nèi)，有27 名受試者出現(xiàn)了認(rèn)知障礙(MMSE 分?jǐn)?shù)≤24)。多因素Logistic 回歸分析顯示，0～9 顆牙齒的受試者比≥10 顆牙齒的受試者更容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙(OR：3.31；95%CI：1.07～10.2)，從而表明牙缺失與社區(qū)居住的老年人的認(rèn)知功能的降低息息相關(guān)[12]。

但是，目前大多研究仍是橫斷面調(diào)查，未來(lái)需要更多的縱向研究等高質(zhì)量的證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)來(lái)說(shuō)明牙缺失與認(rèn)知能力之間的直接和間接關(guān)系[13]。

1.2 牙缺失導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制 牙缺失會(huì)以多種方式對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響，包括營(yíng)養(yǎng)情況，口腔衛(wèi)生不佳等，其中研究較多的是牙周炎癥與咀嚼功能。慢性牙周炎是導(dǎo)致失牙的常見慢性感染性疾病，細(xì)菌及其毒力因子可作用于腦組織相關(guān)細(xì)胞，局部釋放的炎癥因子亦會(huì)經(jīng)體循環(huán)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，直接或間接激活腦組織中的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[14]。其病理過(guò)程與多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 和IL-6 的增加有關(guān)，血漿內(nèi)促炎因子水平的升高導(dǎo)致炎癥過(guò)程影響腦組織從而使認(rèn)知能力下降[15]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，牙周炎與阿爾茲海默癥(Alzheimer disease，AD)及認(rèn)知障礙有關(guān)。Dominy 等人在AD 患者的腦組織中檢測(cè)到了牙齦卟啉單胞菌的核酸及其毒力因子牙齦素的抗原成分，并且通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證明這種來(lái)自口腔的主要牙周致病菌可定植于腦組織中造成β 淀粉樣蛋白1-42 的沉積，發(fā)揮神經(jīng)毒性作用[16]。美國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明患有活動(dòng)性牙周炎的AD 居民在六個(gè)月內(nèi)認(rèn)知下降率是無(wú)活動(dòng)性牙周炎AD 居民的6 倍，并且與基線認(rèn)知狀態(tài)無(wú)關(guān)[17]。同時(shí)牙槽骨吸收的老年人出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的概率是沒有牙槽骨吸收的2.4 倍[18]；患有重度牙周炎的人出現(xiàn)認(rèn)知功能損害程度是沒有牙周炎或輕度牙周炎的3 倍多[19]；認(rèn)知功能正常的老年人牙槽骨吸收越多，腦組織中Aβ的沉積量越大[20]；AD 患者的菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)、探診深度、附著喪失明顯比正常人高，且這些指數(shù)的高低與AD 患者認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，指數(shù)越高認(rèn)知功能損害的程度就越嚴(yán)重[21]。此外，牙周炎與認(rèn)知功能下降還存在如吸煙、肥胖、心血管疾病等共同的危險(xiǎn)因素，故需要更多的研究來(lái)提供牙周炎影響認(rèn)知功能的流行病學(xué)證據(jù)并探究具體的生物學(xué)機(jī)制[22]。

牙缺失后咀嚼能力的下降與認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān)。數(shù)項(xiàng)臨床和動(dòng)物研究表明，咀嚼在將感覺信息傳遞到大腦及維持學(xué)習(xí)和記憶功能方面發(fā)揮著積極作用[23]。海馬體是位于大腦顳葉的重要區(qū)域，負(fù)責(zé)機(jī)體發(fā)作性記憶的形成和恢復(fù)。來(lái)自天然牙齒及其相鄰牙周機(jī)械感受器的感覺信號(hào)通過(guò)三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多區(qū)域，從而影響海馬功能[24]。在拔牙后的動(dòng)物研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了動(dòng)物學(xué)習(xí)和空間記憶障礙以及海馬神經(jīng)元喪失[25,26]。此外，咀嚼運(yùn)動(dòng)可廣泛激活大腦皮層的相關(guān)區(qū)域如額顳葉皮層、尾狀核及丘腦，并且咀嚼強(qiáng)度與三叉神經(jīng)感覺主核的灌注呈正相關(guān)。腦血量的增加加強(qiáng)了與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)元代謝[27]。牙缺失后會(huì)導(dǎo)致咀嚼功能障礙，從而導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良和腦血流灌注減少。在不同的動(dòng)物疾病模型中已觀察到乙酰膽堿水平的降低和海馬錐體細(xì)胞數(shù)量的減少，突顯出咀嚼性損傷與認(rèn)知功能受損的相關(guān)性。咀嚼障礙作為慢性應(yīng)激源還可以激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA or HTPA axis)，刺激了腎上腺皮質(zhì)的糖皮質(zhì)激素的合成和分泌。適當(dāng)激活HPA 軸對(duì)于壓力適應(yīng)至關(guān)重要，但是HPA 軸重復(fù)或長(zhǎng)期過(guò)度活動(dòng)與認(rèn)知障礙有關(guān)[28]。

2.牙缺失與惡性腫瘤

2.1 牙缺失對(duì)惡性腫瘤的影響 在一項(xiàng)中國(guó)營(yíng)養(yǎng)不良地區(qū)食管鱗狀異型增生人群中牙缺失與上消化道癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的前瞻性研究中，歷經(jīng)15 年的隨訪后學(xué)者發(fā)現(xiàn)中度牙缺失的受試者發(fā)生食管鱗狀細(xì)胞癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加58%，而嚴(yán)重牙缺失會(huì)使胃賁門癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加30%，從而揭示了牙缺失與上消化道癌癥死亡率間的關(guān)系[29]。在全球第一項(xiàng)評(píng)估牙缺失對(duì)中國(guó)農(nóng)村經(jīng)濟(jì)弱勢(shì)群體的肝癌發(fā)病率和慢性肝病死亡率的影響的研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)在女性受試者和BMI﹥23.0kg/ m2的人群中，牙缺失情況越嚴(yán)重，肝癌死亡率增加更為顯著[30]。meta 分析結(jié)果表明個(gè)體每有10 顆牙缺失，會(huì)導(dǎo)致癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加9%，食道癌風(fēng)險(xiǎn)增加14%，胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加9%，頭頸癌風(fēng)險(xiǎn)增加31%，結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加4%，胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加7%，肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加19%，膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加2%和造血系統(tǒng)癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加3%。多項(xiàng)大樣本量、不同種族人群和不同類型的癌癥的研究均有力地證明了牙缺失可能導(dǎo)致癌癥發(fā)病率增加，對(duì)全身健康危害極大[6]。

2.2 牙缺失對(duì)消化道惡性腫瘤的影響機(jī)制 近年來(lái)國(guó)外學(xué)者推論，牙缺失后會(huì)破壞正常的牙周組織，口腔微生物所在生態(tài)環(huán)境失衡，促進(jìn)致病微生物生長(zhǎng)。菌斑內(nèi)硝酸鹽還原菌的增加可將硝酸鹽加速轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽[31]，進(jìn)而與胺結(jié)合形成致癌的亞硝胺，其中一些可能是胃腸器官特有的致癌物[32]。Nair 等[33]研究提示口腔衛(wèi)生差和牙缺失數(shù)量多的個(gè)體在口腔中形成亞硝胺的可能性較正常人增加了八倍，硝酸根在口腔內(nèi)的還原活動(dòng)可能是人類接觸亞硝胺這類致癌物的主要原因。在進(jìn)食行為中，口腔微生物以及產(chǎn)生的亞硝胺會(huì)隨食物和飲品從口腔進(jìn)入食道和胃，從而證實(shí)牙缺失與上消化道惡性腫瘤之間的潛在關(guān)聯(lián)性[29]。

3.牙缺失與其他全身系統(tǒng)性疾病

老年人群的牙缺失情況可用于預(yù)測(cè)心肌梗塞、心力衰竭、中風(fēng)等心血管疾病的發(fā)病率及死亡率。Lee 等[34]研究發(fā)現(xiàn)老年患者每增加一顆缺牙，心肌梗塞的發(fā)病率升高約1%，心力衰竭的發(fā)病率和死亡率分別增加1.5%和2%。少量的牙缺失(1-4 顆)會(huì)增加心肌梗塞、中風(fēng)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而當(dāng)牙缺失數(shù)大于等于5 顆時(shí)，將顯著增加患者心血管疾病出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。此項(xiàng)針對(duì)韓國(guó)的大規(guī)模隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)牙缺失與心肌梗塞、心力衰竭、缺血性中風(fēng)和全因死亡率呈現(xiàn)出劑量依賴性，提示余留牙數(shù)是心血管疾病預(yù)后的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。Cheng 等[5]證實(shí)牙缺失對(duì)心血管系統(tǒng)的健康有極大危害，每增加2 顆缺牙會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加3%，從而提示早期預(yù)防牙缺失將會(huì)給老年患者帶來(lái)健康益處。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)余留牙數(shù)為0～9 顆的老年人相較于余留牙數(shù)在20 顆以上的老年人群，睡眠不足或嗜睡的發(fā)生率更高，而較短或較長(zhǎng)的睡眠時(shí)間與老年人全因死亡率的增加均密切相關(guān)[35]。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，肺炎在內(nèi)的呼吸道感染是世界上第四大死亡原因，Suma 等[36]的調(diào)查顯示牙缺失的數(shù)量與日本社區(qū)居民的肺炎死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，說(shuō)明牙缺失是肺炎死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4.總結(jié)

綜上所述，牙缺失對(duì)老年人群的口腔健康狀況、咀嚼能力、認(rèn)知能力、全身健康狀況及生活質(zhì)量都有重要影響，早期預(yù)防牙缺失對(duì)于改善老年人群健康狀況、提升晚年生活質(zhì)量、降低國(guó)家醫(yī)療負(fù)擔(dān)均有切實(shí)意義。未來(lái)需要更多的縱向研究明確影響機(jī)制，并從上述機(jī)制入手，尋找高敏感度和特異性的細(xì)菌標(biāo)志物、早期阻斷藥物以及臨床治療靶點(diǎn)，為老年人口腔疾病及全身疾病的健康指導(dǎo)和綜合干預(yù)提供理論依據(jù)，推進(jìn)健康老齡化。