王冬雪，錢先中,*，鄭 揚(yáng)，姥 義，楊 雷

(1.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○四醫(yī)院蘇州醫(yī)療區(qū)臨床藥學(xué)室，江蘇蘇州 215007；2.武漢泰康同濟(jì)醫(yī)院藥劑科，武漢 430000；3.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○四醫(yī)院機(jī)關(guān)院區(qū)消化內(nèi)科，江蘇無錫 214008；4.軍隊(duì)支援武漢泰康同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)療隊(duì)人員，武漢 430000；5.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○四醫(yī)院機(jī)關(guān)院區(qū)特診科，江蘇無錫 214008)

1 臨床資料

患者，女，73歲，自述無明顯誘因出現(xiàn)咽部不適，偶爾有發(fā)熱感，但測(cè)量體溫正常。胸悶氣短，活動(dòng)后加重，遂就診于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院。社區(qū)醫(yī)院給予阿莫西林分散片、蒲地藍(lán)口服液等藥物治療后，上述癥狀不緩解。遂前往武昌人民醫(yī)院，行肺部CT提示雙肺下葉磨玻璃影，咽拭子核酸檢測(cè)為陰性，考慮為新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019,COVID-19)(普通型)，送至隔離點(diǎn)隔離。隔離期間口服抗病毒藥物治療(具體藥物及劑量不詳)，效果不佳。為進(jìn)一步診治，將患者由隔離點(diǎn)送至武漢泰康同濟(jì)醫(yī)院。門診以“COVID-19(普通型)”收治入院。入院時(shí)病情平穩(wěn)，精神食欲可，大小便正常。既往史無特殊。體格檢查：身高160 cm，體重59 kg，體溫37.2 ℃，心率71次/min，呼吸18次/min，血壓136/79 mm Hg，患者神志清，精神可，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2 mm，對(duì)光反射靈敏，雙肺呼吸音粗。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音。腹部平軟，腸鳴音正常，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)巴氏征(-)。入院后復(fù)查CT提示：雙肺下葉磨玻璃影，考慮炎性改變，對(duì)比之前胸片，右肺下葉病灶范圍明顯擴(kuò)大。白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.31×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.08×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)4.51×109/L，降鈣素原0.31 ng/ml，超敏C-反應(yīng)蛋白10.05 mg/L。雖然患者新型冠狀病毒核酸檢測(cè)為陰性，但根據(jù)患者胸部CT結(jié)果和臨床癥狀，以及患者明確的疫區(qū)居住史，可診斷為COVID-19(普通型)。

入院后給予鹽酸阿比多爾片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批號(hào)386200202)0.2 g，tid，po;連花清瘟膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)A2002030)1.4 g，tid，po;鹽酸莫西沙星片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)BJ49826)0.4 g，qd，po。同時(shí)輔以中藥湯劑(清肺排毒湯)、胸腺五肽注射液提高免疫力等對(duì)癥治療?；颊咴谌朐旱?天(d 4)上午出現(xiàn)雙上肢大面積皮疹，成丘疹狀，突出于皮膚表面，具有界限性，壓之褪色，瘙癢感明顯，抓之面積擴(kuò)大。血常規(guī)提示嗜酸性粒細(xì)胞升高，有明顯過敏指征。臨床藥師對(duì)患者所用藥物進(jìn)行分析，首先考慮上述過敏癥狀是由莫西沙星引起的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)，建議停用鹽酸莫西沙星片，同時(shí)予以氯雷他定糖漿10 ml抗過敏對(duì)癥治療，醫(yī)師采納。次日(d 5)，患者雙上肢皮疹無明顯好轉(zhuǎn)，且瘙癢癥狀繼續(xù)加重。臨床藥師再次查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)患者所用藥物逐一排查，停用連花清瘟膠囊后，患者皮疹和瘙癢癥狀仍無好轉(zhuǎn)?？紤]該ADRs可能是由鹽酸阿比多爾片引起的藥疹，故停用鹽酸阿比多爾片，同時(shí)繼續(xù)服用氯雷他定糖漿10 ml。停藥4 h后患者雙上肢紅疹明顯減少，瘙癢感減輕。6 d后(d 11)患者雙上肢紅疹完全消失，皮膚無不適感，同時(shí)復(fù)查血常規(guī)，提示嗜酸性粒細(xì)胞降至正常范圍內(nèi)。10 d后經(jīng)醫(yī)院專家討論，患者符合出院標(biāo)準(zhǔn)，予以出院。轉(zhuǎn)至在社區(qū)隔離點(diǎn)繼續(xù)隔離14 d。電話隨訪，隔離期間未再次出現(xiàn)皮膚紅疹。

2 討 論

阿比多爾是非核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒、增強(qiáng)免疫力等作用[1]，臨床主要適用于甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。阿比多爾的作用機(jī)制為通過與病毒脂質(zhì)膜或病毒蛋白中的殘基相互作用、阻礙病毒膜形成和穩(wěn)定、阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞、抑制病毒的復(fù)制及破壞病毒起始階段融合等方式起到抗病毒的作用[2]。2019年COVID-19疫情暴發(fā)以來，專家學(xué)者對(duì)阿比多爾抗病毒效果的研究持續(xù)不斷。2020-02-04，李蘭娟團(tuán)隊(duì)證實(shí)阿比多爾在體外能有效抑制新型冠狀病毒。隨后國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》推薦阿比多爾用于COVID-19治療。診療方案中推薦的劑量為：成人0.2 g，tid，療程不超過10 d。但由于目前阿比多爾用于治療COVID-19的藥理作用機(jī)制、臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)、藥學(xué)監(jiān)護(hù)系統(tǒng)等不夠完善，其臨床應(yīng)用仍受到一定限制。

鹽酸阿比多爾片藥品說明書中寫到該藥的主要ADRs僅為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶升高，未提到該藥會(huì)導(dǎo)致患者皮疹和嚴(yán)重瘙癢。該患者在服用阿比多爾的同時(shí)服用了鹽酸莫西沙星片、連花清瘟膠囊、中藥湯劑(清肺排毒湯)、胸腺五肽注射液。結(jié)合以上幾種藥物藥品說明書和既往ADRs報(bào)告，采取可疑藥物立即停藥和逐一排查的方式進(jìn)行分析,以查找引起該患者皮疹和瘙癢的藥物。其中莫西沙星導(dǎo)致患者皮疹和瘙癢的ADRs報(bào)道最多，經(jīng)過臨床藥師建議，首先停用了鹽酸莫西沙星片，但停藥后患者皮疹和瘙癢癥狀無好轉(zhuǎn)，且有繼續(xù)加重趨勢(shì)。因此，可排除由莫西沙星引起ADRs的可能。后查閱連花清瘟膠囊藥品說明書，有提及皮疹、瘙癢等ADRs，但停用后患者皮疹及瘙癢癥狀仍無好轉(zhuǎn)，也可排除由連花清瘟膠囊引起藥疹的可能。該患者出現(xiàn)雙上肢大面積紅色丘疹是在服用阿比多爾d 4上午服藥后半小時(shí)出現(xiàn)，與ADRs的發(fā)生有時(shí)間關(guān)系。同時(shí)，在停用阿比多爾片后，患者的皮疹癥狀減輕，且瘙癢感消失,說明該藥疹很可能是由阿比多爾引起的。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，國內(nèi)確有少數(shù)病例使用阿比多爾后出現(xiàn)皮疹和瘙癢的ADRs報(bào)道，且皮疹、瘙癢癥狀較輕[3-6]。本例老年患者大面積皮疹、嚴(yán)重瘙癢情況第一次出現(xiàn)，應(yīng)引起足夠重視。該患者出現(xiàn)皮疹時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞水平明顯增高，可作為臨床監(jiān)測(cè)阿比多爾用藥安全的指標(biāo)，為臨床提供一定的參考依據(jù)，但患者發(fā)生皮疹和瘙癢的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步考證。由于該患者病情好轉(zhuǎn)，未再次使用鹽酸阿比多爾片進(jìn)行抗病毒治療，對(duì)于該藥物再次使用是否出現(xiàn)上述ADRs無法評(píng)價(jià)。根據(jù)ADRs的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)原則，鹽酸阿比多爾片引起該患者大面積皮疹、瘙癢ADRs的評(píng)價(jià)為“可能”。

3 小 結(jié)

目前，阿比多爾治療COVID-19 的藥理作用機(jī)制尚未明確，診療方案推薦劑量為成人使用常規(guī)用量，安全性和耐受性較好，但用于特殊人群，如老年人、兒童、嚴(yán)重肝腎功能不全者、妊娠和哺乳期婦女的安全性尚不明確。為保障廣大患者尤其是COVID-19患者中特殊人群的用藥安全，給出以下建議：(1)使用阿比多爾期間，應(yīng)密切觀察患者的體征和癥狀變化，定期檢查血常規(guī)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能存在的用藥安全隱患；(2)阿比多爾主要經(jīng)肝臟代謝，且血漿蛋白結(jié)合率較高[7]，因此肝功能不全患者使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能。如需聯(lián)合用藥，應(yīng)注意避免與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用，以免導(dǎo)致藥物濃度異常升高，引起ADRs的發(fā)生；(3)醫(yī)護(hù)人員在臨床用藥過程中如發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的ADRs，應(yīng)盡早停止使用本品，并及時(shí)對(duì)癥處理。