目前，新冠病毒SARS-CoV-2引發(fā)的COVID-19仍在全球肆虐。大多數SARS-CoV-2感染者表現出輕到重度的呼吸道癥狀，如發(fā)燒、咳嗽和呼吸急促等。然而，還有一部分無明顯臨床癥狀但核酸檢測呈陽性的隱性感染者。這些隱性感染者給疫情控制造成了很大的困難。2021年1月，美國亞利桑那州立大學Rajesh Khanna實驗室發(fā)表文章報道，SARS-CoV-2病毒表面刺突 (spike) 蛋白可以阻斷血管內皮生長因子-A (vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A) 與其受體—神經纖毛蛋白-1 (neuropilin-1 receptor, NRP-1) 的結合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，因此刺突蛋白介導的這種鎮(zhèn)痛作用可能是造成病毒隱性感染的原因之一。為了評估刺突蛋白在VEGF-A/NRP-1通路中的作用，研究人員首先進行了酶聯免疫吸附實驗，結果顯示隨著重組刺突蛋白濃度的升高，NRP-1與之的結合也升高。通過微電極陣列 (microelectrode array, MEA) 記錄背根神經節(jié) (dorsal root ganglion, DRG)神經元的放電，他們發(fā)現VEGF-A處理可顯著增加DRG神經元的自發(fā)放電，而該效應可被刺突蛋白的S1結構域或NRP-1抑制劑EG00229所阻斷。進一步的蛋白結構分析顯示，VEGF-A和刺突蛋白在NRP-1上存在共同結合位點，因此二者可能競爭與NRP-1的結合。那么刺突蛋白是否可以通過競爭抑制VEGF-A/NRP-1信號而影響痛行為呢？研究人員分別向大鼠后足注射PBS、VEGF-A、VEGF-A+刺突蛋白或VEFG-A+EG0029，發(fā)現注射VEGF-A會降低大鼠機械縮足閾值，縮短熱痛閾，發(fā)揮致痛作用。而當刺突蛋白或EG00229與VEGF-A混合注射時，可以阻斷VEGF-A的上述效應，表明刺突蛋白可以發(fā)揮與NRP-1抑制劑類似的作用，阻斷VEGF-A/NRP-1信號通路的致痛作用。為進一步了解VEGF-A敏化傷害性感受神經元的機制，研究人員通過全細胞膜片鉗記錄發(fā)現VEGF-A可顯著增加神經元的Na+和Ca2+電流，提高膠狀質神經元自發(fā)興奮性突觸后電流 (spontaneous excitatory postsynaptic current, sEPSC) 的頻率，即增強背根向脊髓背角神經元的興奮性突觸傳遞。上述效應可以被刺突蛋白或NRP-1抑制劑共同孵育所阻斷。這些結果表明刺突蛋白可干擾VEGF-A/NRP-1信號通路對下游離子通道的效應，從而抑制VEGF-A對DRG神經元的敏化作用。最后研究人員證明，在慢性病理痛的保留神經損傷(spared nerve injury, SNI) 模型中，VEGF-A刺激可以引起其受體VGFR2 (epidermal growth factor receptor 2) Y1175位點的磷酸化，而鞘內注射刺突蛋白可以降低VEGFR2-Y1175磷酸化，且劑量依賴性地升高縮足閾值，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。綜上所述，該研究提示新冠肺炎病人體內普遍升高的VEGF-A，可作用于NRP-1，通過細胞內的一系列級聯反應，升高Na+通道和Ca2+通道活性，引起傷害性感受神經元敏化，進而加劇疼痛。但一些SARS-CoV-2感染者由于刺突蛋白與VEGF-A競爭NRP-1，沉默VEGF-A/NRP-1通路引起的致痛作用，由此參與無癥狀隱性感染的形成。