陳美霓，郭 巍，郝 琴，趙 琳，楊彥玲，趙菊梅*

(1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2.延安市腫瘤防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.延安市中醫(yī)醫(yī)院泌尿外科，陜西 延安 716000)

姜黃素(curcumin)是從姜黃、郁金、莪術(shù)等中藥根莖中提取的多酚類物質(zhì)。中醫(yī)藥文化認(rèn)為，姜黃素行氣活血，通經(jīng)止痛，可治療跌打腫痛、閉經(jīng)等病癥[1]。國(guó)內(nèi)外藥理學(xué)研究顯示，其具有抗炎、抗腫瘤、抗微生物、抗纖維化等生物學(xué)作用。本文疏理近年來(lái)有關(guān)姜黃素防治各系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展。

1 在不同系統(tǒng)疾病中的功能

1.1 心血管系統(tǒng)

1.1.1 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是老年人群中較常見(jiàn)的心血管疾病，對(duì)老年人健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。姜黃素阻止動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制為[2-6]：①通過(guò)降低TNF-α、MCP-1、SREBP-1、IL-1和IL-6的分泌抑制炎癥反應(yīng)；②通過(guò)抑制Notch1信號(hào)通路抗氧化反應(yīng)；減少iNOS誘導(dǎo)NO合成，下調(diào)p47phox抑制ROS，清除細(xì)胞內(nèi)氧自由基；③通過(guò)上調(diào)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)基因ABCA1的表達(dá)和下調(diào)JNK信號(hào)通路磷酸化，促使膽固醇流出，降低血脂；④通過(guò)上調(diào)HO-1和下調(diào)PCNA、ASIC1a的表達(dá)調(diào)控平滑肌的增殖和凋亡；⑤通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB、JNK、p38和STAT-3來(lái)減少跨內(nèi)皮單核細(xì)胞遷移而引起的；⑥通過(guò)抑制PPARγ/HO-1/HMGB1/RAGE信號(hào)通路和促進(jìn)Akt/eNOS/NO信號(hào)通路保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。

1.1.2 心肌梗死 心肌梗死是冠心病非常嚴(yán)重的一種形式，因經(jīng)常發(fā)生合并癥，危及生命。姜黃素對(duì)心肌梗死模型具有保護(hù)作用。大鼠實(shí)驗(yàn)顯示[7]，姜黃素可增加大鼠左心室射血分?jǐn)?shù)，并通過(guò)調(diào)節(jié)溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制心肌細(xì)胞凋亡，抑制血管周圍纖維化，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積，降低心肌壞死的程度。

1.1.3 心肌肥厚與心力衰竭 病理性心肌肥厚是導(dǎo)致心衰的重要機(jī)制之一。在心肌肥厚的病理學(xué)機(jī)制中，心臟過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活因子p300會(huì)誘導(dǎo)心肌生長(zhǎng)，導(dǎo)致心臟肥大[8]。姜黃素是一種有效的p300抑制劑，可抑制p300與GATA4相互作用，減少GATA4的乙?；Ｗo(hù)心臟收縮功能；姜黃素還通過(guò)阻滯NF-κB信號(hào)通路并降低P53、細(xì)胞色素C、MCP-1、IL-1、IL-6的蛋白表達(dá)減輕心肌損傷；同時(shí)姜黃素通過(guò)上調(diào)心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞中Na+/Ca2+交換體和內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，共同作用抑制心臟肥大，減少心衰[9]。

1.1.4 其他心血管疾病 姜黃素通過(guò)抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)自噬等作用，改善糖尿病心血管并發(fā)癥[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以減少動(dòng)脈瘤中新生血管的形成，并可以提高內(nèi)彈性蛋白的結(jié)構(gòu)完整性，對(duì)動(dòng)脈瘤具有預(yù)防和保護(hù)作用[11]。姜黃素具有改善外周動(dòng)脈疾病引起的血管狹窄、損傷，并重塑血管，同時(shí)減輕周圍組織損傷等作用[12]。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)

1.2.1 神經(jīng)退行性疾病 阿爾茨海默病和帕金森病的功能障礙主要與腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)元變性、數(shù)目減少有關(guān)。姜黃素可以抑制Toll樣受體2、4與受損神經(jīng)的內(nèi)源性配體結(jié)合，從而減少了在腦缺血時(shí)炎性因子的釋放；姜黃素通過(guò)抑制PI-3K和MAPK信號(hào)通路和減少iNOS，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；姜黃素可以減少腦組織β淀粉樣蛋白沉積，減緩神經(jīng)退行性病變[13]。

1.2.2 抗抑郁 姜黃素的抗抑郁作用可能與提高海馬和額葉皮層中5-HT、NA及DA的水平和降低它們的代謝轉(zhuǎn)化率、激動(dòng)mTOR信號(hào)通路有關(guān)，還與抑制谷氨酸、5-羥色胺、多巴胺、COX-2、PGE2合成有關(guān)[14]。

1.2.3 其他神經(jīng)疾病 姜黃素對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用與抑制神經(jīng)節(jié)中p-CREB、p-ERK、c-fos、NF-kBp65、CX3CR1表達(dá)有關(guān)[15]。在保護(hù)抗腦缺血再灌注損傷中，姜黃素可以通過(guò)抑制NF-κB、ICAM-1、MMP-9蛋白的表達(dá)、抑制p38MAPK、JNK/SAPK和ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，保護(hù)腦缺血再灌注損傷后海馬神經(jīng)細(xì)胞[16]。姜黃素可以保護(hù)海馬神經(jīng)元，有效地降低癲癇所致肌陣攣抽搐的發(fā)作次數(shù)[17]。

1.3 呼吸系統(tǒng)

1.3.1 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病是一種中老年最常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病。姜黃素通過(guò)以下幾方面阻止慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展[18-21]：①提高組蛋白乙?；?的水平、調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡和抑制NF-κB、TLR的表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)；②姜黃素本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)和活化Nrf2信號(hào)通路可以減少氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生；③通過(guò)多種途徑減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，如激活SIRT1、LC3-I、LC3-II和Beclin1，抑制Notch、CHOP和GRP78，誘導(dǎo)自噬等；④通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄激活因子AP-1的表達(dá)抑制肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；⑤通過(guò)提高機(jī)體HDAC2的表達(dá)增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。

1.3.2 哮喘 哮喘是一種氣道慢性非特異性炎癥。姜黃素可通過(guò)Th1/Th2的免疫反應(yīng)、Noch1-GA-TA3信號(hào)通路、增加Treg細(xì)胞數(shù)量、抑制NF-κB、IL-4和IL-5活性等減輕氣道炎癥；通過(guò)減少TGF-β1、IP3R1、ICAM-1和增加caveolin-1的表達(dá)等抑制氣道周圍平滑肌增厚，減輕氣道重塑[22]。

1.3.3 其他呼吸疾病 姜黃素可增加肺表面活性蛋白D的分泌、降低促炎性細(xì)胞因子水平，并通過(guò)抗氧化作用預(yù)防和治療急性肺損傷[22]。姜黃素可對(duì)抗肺纖維化，其通過(guò)增加HO-1的表達(dá)，降低TGF-β的水平，抑制TNF-7、IL-1β、IL-8等蛋白的表達(dá)，抑制SMAD和ERK信號(hào)通路來(lái)抑制肺組織膠原沉積、成纖維細(xì)胞增殖[23]。

1.4 消化系統(tǒng)

1.4.1 肝損傷 姜黃素對(duì)多種肝臟損傷具有保護(hù)作用。在小鼠爆發(fā)性肝炎模型中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制CD4+T細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的數(shù)量，減少多種炎癥介質(zhì)的釋放[24]。在乙肝感染模型中，其可下調(diào)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA相關(guān)組蛋白的乙酰化程度，抑制乙肝病毒的復(fù)制，并通過(guò)靶向Wnt/β-catenin、Ap1、STAT3、MAPK和NF-κB等多種細(xì)胞和分子途徑對(duì)HBV患者發(fā)揮治療作用[25]。有害物質(zhì)(如劇毒金屬、四氯化碳等)造成肝損害時(shí)，姜黃素可通過(guò)促進(jìn)有害物質(zhì)代謝、誘導(dǎo)HO-1活性、抑制EGFR-AA通路、提高抗氧化能力等修復(fù)肝損傷[26]。

1.4.2 潰瘍性結(jié)腸炎 潰瘍性結(jié)腸炎是一種結(jié)腸黏膜慢性非特異性炎性疾病。姜黃素改善潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)制為：抑制TLR-4受體活化、激活PPAR-γ、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞、抑制p38MAPK信號(hào)通路、抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抗氧化應(yīng)激、抑制NO和iNO、減輕痛覺(jué)、維持腸道菌群等[27]。

1.4.3 其他消化疾病 姜黃素通過(guò)降低NPC1L1的表達(dá)來(lái)抑制膽固醇在小腸的重吸收，從而抑制膽囊結(jié)石的發(fā)生[28]。姜黃素可以改善間歇性睡眠剝奪大鼠、高脂喂養(yǎng)大鼠的腸道菌群失調(diào)[29]。姜黃素可有效地抑制阿托品、環(huán)磷酰胺和L-精氨酸引起的胃腸蠕動(dòng)減慢[30]。

1.5 內(nèi)分泌系統(tǒng)

2型糖尿病是臨床常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，近年來(lái)其患病率和死亡率逐漸升高。姜黃素對(duì)2型糖尿病具有降糖作用，作用機(jī)制是[31-32]：①通過(guò)上調(diào)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、MCF-1、MIP-1等蛋白的表達(dá)，抑制NF-κB、JNK和MAPK信號(hào)通路，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗；②通過(guò)上調(diào)NrF-2、HO-1、GLUT2蛋白的表達(dá)，增加細(xì)胞中cAMP，保護(hù)并促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生、增加胰島素釋放；③通過(guò)抗氧化作用和清除過(guò)氧化物自由基來(lái)改善胰島素抵抗。姜黃素同時(shí)對(duì)糖尿病并發(fā)癥具有良好的穩(wěn)定病情和治療效果，如糖尿病腎病、糖尿病認(rèn)知功能障礙、糖尿病心肌病等。

1.6 腫瘤性疾病

癌癥是醫(yī)學(xué)界的難題，占死亡原因首位。姜黃素被認(rèn)為是可以治療多種腫瘤、增強(qiáng)多種化療藥物敏感性的輔助藥物。姜黃素抗腫瘤的主要作用可能與以下幾條途徑有關(guān)[33-34]：①調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如PI3K/Akt通路、MEK/ERK通路、ASK1/MKK4/JNK應(yīng)激信號(hào)通路、Wnt/β-catenin通路等；②調(diào)控CDK1、DAPK1、PTEN等蛋白的表達(dá)水平，使腫瘤細(xì)胞周期停滯，③調(diào)控細(xì)胞相關(guān)凋亡蛋白，如caspase、Bcl-2、IAPs、NK-κB蛋白家族等；④調(diào)控MMPs、VEGF、JNK、HIF-α等蛋白活性，抗腫瘤血管形成；⑤通過(guò)清除自由基、增強(qiáng)氧化酶SOD、CAT水平，修復(fù)氧化的失衡。姜黃素的抗多藥耐藥性可能與下調(diào)P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP-1)等有關(guān)。

1.7 其他疾病中的應(yīng)用

姜黃素具有防治肥胖作用，其能夠降低低密度脂蛋白、升高三酰甘油脂肪酶、激活PPAR-γ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等，從而起到降血脂和調(diào)節(jié)脂肪代謝的作用[35]。在自身免疫性疾病中，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，姜黃素可抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的增殖并調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子水平，在免疫反應(yīng)發(fā)展中發(fā)揮重要作用[36]。在骨傷科疾病中，姜黃素對(duì)骨關(guān)節(jié)炎、脊髓損傷、骨代謝疾病的治療具有良好的效果，可保護(hù)軟骨細(xì)胞、抑制破骨細(xì)胞形成、促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，并保護(hù)脊髓神經(jīng)細(xì)胞[37]。

2 總結(jié)與展望

綜上所述，姜黃素具有廣泛而重要的藥理作用，具有一定的開發(fā)利用價(jià)值和應(yīng)用前景。在抗腫瘤方面，姜黃素通過(guò)多種作用機(jī)制對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞促凋亡、抑制增殖和轉(zhuǎn)移，并且和多種抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)其抗腫瘤效果。在非腫瘤疾病中，姜黃素通過(guò)抗炎、抗氧化、降糖、降脂、保護(hù)神經(jīng)和軟骨細(xì)胞、調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)等途徑，來(lái)預(yù)防和治療不同系統(tǒng)的多種疾病，顯示出良好的功效。由于姜黃素的藥理作用較為復(fù)雜，還需要進(jìn)一步研究，希望姜黃素能成為治療多種疾病的有效藥物應(yīng)用于臨床。