曹現(xiàn)嶺 孫振高

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的一種復雜的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，世界范圍內(nèi)PCOS在生育期女性中的發(fā)病率在5%-27%[1-2]，PCOS以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無排卵或稀發(fā)排卵、卵巢多囊樣改變等為特征[3]。PCOS常與代謝異常有關(guān)，如血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，DM)和代謝綜合征等，進而可以導致PCOS女性患不孕癥和肥胖的風險增加，并可能最終發(fā)生心血管疾病等嚴重影響女性生活質(zhì)量的疾病[4]。

在激素水平方面，PCOS可以使黃體生成素(luteinizing，LH)水平升高，而卵泡刺激素(follicule-stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平正?；蛘咻p微下降，還可導致高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)和高胰島素血癥，但是研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的皮質(zhì)醇、催乳素(prolactin，PRL)、甲狀腺刺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、甲狀腺素(T4)和游離甲狀腺素(FT4)等的水平多在正常范圍內(nèi)[5]。明顯的甲狀腺功能減退被發(fā)現(xiàn)與血脂改變和胰島素不敏感有關(guān)，相似地，亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)也有類似的改變，SCH以TSH水平升高和游離甲狀腺素水平正常為特征，沒有甲狀腺功能減退的癥狀或體征，但是SCH比甲狀腺功能減退的發(fā)病率更高[6]。

此外有報道稱SCH中也有與PCOS相似的卵巢體積的囊性改變并且發(fā)現(xiàn)SCH在PCOS患者中的發(fā)病率較一般人群明顯升高[7]。調(diào)查顯示PCOS患者中的SCH發(fā)病率在10%～25%之間，高于普通人群中SCH的發(fā)病率[8]，提示二者之間可能存在某種聯(lián)系。諸多研究還發(fā)現(xiàn)SCH與血糖水平下降，性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)水平升高、高脂血癥、血清總膽固醇(total cholestero，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL)和甘油三酯(TG)水平升高等代謝異常有關(guān)，研究還發(fā)現(xiàn)SCH與普通人群中的體重增加和胰島素抵抗存在相關(guān)性[9-10]。但是，目前為止還沒有足夠的循證醫(yī)學證據(jù)證明普通人群中的SCH需要積極的臨床干預(yù)治療[11]，當前的建議是如果TSH值超過4 mIU/L，準備妊娠的不孕女性患者應(yīng)該積極接受臨床治療[12]?？傊?，PCOS和SCH都是內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，但SCH與PCOS患者內(nèi)分泌代謝紊亂的關(guān)系尚不明確，二者是否存在相互作用及其作用機制尚待研究。因PCOS嚴重影響女性的生活質(zhì)量且PCOS女性大多處于對生育要求較高的育齡期，對于SCH是否加重PCOS患者的某些特征或者參與PCOS的發(fā)生發(fā)展仍需更多的循證醫(yī)學的實驗研究。深入研究二者的相互作用意義深遠，隨著近年來PCOS患者中SCH發(fā)病率的不斷升高，有許多研究試圖揭開二者的相互關(guān)系以便更好地指導PCOS患者診治與妊娠?，F(xiàn)就近幾年SCH與PCOS的相關(guān)性研究進展進行綜述，以期理順二者的關(guān)系及其機制，更好地為患者提供針對性的診治與建議。

一、SCH對PCOS代謝的影響

1. SCH對PCOS血脂水平的影響：血脂代謝異常也是PCOS的常見特征之一，并可能導致PCOS患者患心血管疾病的遠期風險升高，對PCOS患者的健康具有深遠的影響。在一項關(guān)于SCH與PCOS相關(guān)性的系統(tǒng)評價和meta分析中發(fā)現(xiàn)PCOS伴SCH組與單純PCOS對照組相比低密度脂蛋白水平無統(tǒng)計學差異[平均差 5.75 mg/dL，95%CI(2.41,13.91)mg/dL]，但高密度脂蛋白水平顯著降低[平均差-3.92 mg/dL，95%CI(-6.56,-1.29)mg/dL]，并發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平升高[平均差26.91 mg/dL，95%CI(-3.79,50.02)mg/dL[13]。根據(jù)研究結(jié)果，SCH和PCOS共同存在時雖然會導致血脂的輕度改變，但這種差異并不具有顯著臨床意義。與之相反的是Yu等人發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白的水平顯示出顯著差別[14]。迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素不但能促進3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性并且還能上調(diào)LDL受體基因，因此SCH引起的HMG-CoA還原酶活性的降低可能是導致總膽固醇和低密度脂蛋白水平的改變的原因[15]，而補充甲狀腺激素可以改善血脂異常的情況。目前尚不清楚這些血脂異常對心血管疾病的發(fā)病率的遠期影響如何，因為現(xiàn)在關(guān)于PCOS對心血管疾病的影響也未達成共識[13]，雖然目前的研究結(jié)果顯示PCOS伴SCH組的心血管疾病的發(fā)病風險較高但尚未達到統(tǒng)計學差異[14]。當前，許多研究結(jié)果仍存在矛盾，meta分析因研究數(shù)量的限制使其結(jié)論亦缺乏較強的說服力，今后還需要擴大樣本量進行實驗驗證，主要關(guān)注PCOS伴SCH的患者中的血脂異常的遠期危害。

2. SCH對PCOS胰島素抵抗的影響:胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)被認為是PCOS病理生理學中的一個關(guān)鍵因素，IR可導致患者的生殖和代謝系統(tǒng)紊亂，據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)約40%的PCOS患者存在IR，這是由β細胞功能障礙引起的，反過來會導致胰島素對葡萄糖負荷如食物攝入的第一階段反應(yīng)不足，并隨后出現(xiàn)餐后高血糖癥[16]，而長期高水平的胰島素如高胰島素血癥則會損害胰島素的敏感性即IR，從而導致β細胞死亡，最終導致2型糖尿病的發(fā)生。

IR作為PCOS患者的常見特征之一，一直都是研究SCH對PCOS影響的熱點問題。一項研究在對比 PCOS伴SCH的患者組和甲狀腺功能正常的PCOS對照組的120分鐘口服糖耐量測試(oral glucose tolerance test，OGTT)時發(fā)現(xiàn)OGTT結(jié)果在PCOS伴SCH組和對照組中具有統(tǒng)計學差異，間接證明SCH對PCOS患者的HOMA-IR具有一定的影響，而兩組間的BMI水平無統(tǒng)計學差異[17]，因此在排除了肥胖對IR的影響后更能證明SCH對PCOS患者的IR具有一定的影響，但目前還缺乏關(guān)于其具體作用機制的相關(guān)研究。同時Bedaiwy等人發(fā)現(xiàn)空腹血糖水平(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)及IR與SCH患者的年齡和BIM無關(guān)[18]，提示SCH對PCOS患者的IR有影響但具體的作用機制尚不明確。也有部分研究者發(fā)現(xiàn)SCH與PCOS患者的IR并無相關(guān)性[19-20]。目前大部分的觀點是SCH對PCOS患者的IR是有相互作用的，進一步研究發(fā)現(xiàn)IR可能通過某種機制，導致脫碘酶-2的活性下降，進而導致T3水平下降，并使TSH水平升高[21]，推測這可能是導致PCOS患者血清中TSH 水平升高的原因之一。前期有試驗證實SCH患者的IR增加是由于骨骼肌和脂肪組織中存在的葡萄糖-4胰島素受體的易位損傷，從而導致骨骼肌和脂肪組織中攝取的葡萄糖對胰島素抵抗[22]，此外還有學者發(fā)現(xiàn)PCOS患者的血脂異常也與IR有一定的關(guān)系[23]，推測SCH可能通過改變PCOS患者的血脂水平加重PCOS患者的IR?？偟膩碚f目前發(fā)現(xiàn)SCH能夠加重PCOS患者IR，但是關(guān)于其具體的作用機制還不明確，因此患有多囊卵巢綜合癥和亞臨床甲狀腺功能減退癥的婦女應(yīng)該積極評估血脂異常和胰島素抵抗的狀況。

3.SCH對PCOS 患者糖尿病的影響：PCOS患者通常會有高胰島素血癥，而高胰島素血癥患者容易出現(xiàn)糖尿病(diabetes mellitus，DM)及心腦血管疾病的癥狀，前期研究發(fā)現(xiàn)SCH也是導致葡萄糖代謝障礙的因素之一，SCH對PCOS患者的IR有著顯著的影響，也會在一定程度上增加PCOS患者的DM患病風險。因此研究SCH與PCOS患者DM的效應(yīng)關(guān)系可能有助于控制PCOS患者的血糖水平，降低PCOS患者的遠期并發(fā)癥發(fā)生風險，提高患者的生存質(zhì)量。有實驗發(fā)現(xiàn)PCOS伴SCH的患者組的空腹血糖水平與對照組相比顯著升高，患2型糖尿病的幾率也更高[24-25]，因此推薦對于患有SCH的PCOS患者常規(guī)應(yīng)用二甲雙胍可能達到較好的臨床效果。同時，Rotondi等研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療SCH患者后，血清TSH水平明顯降低，并且其作用與劑量無關(guān)，提示SCH可能與PCOS患者的高血糖有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)有以下幾種機制可以用來解釋這種作用(1)通過改變TSH受體的親和力或者數(shù)量；(2)通過中樞多巴胺能的效應(yīng)；(3)通過二甲雙胍和TSH之間的相互作用[26]。提示在今后的臨床實踐中針對PCOS伴SCH的患者常規(guī)應(yīng)用二甲雙胍可能會有雙向良性調(diào)節(jié)的作用。

二、SCH對PCOS患者肥胖的影響

肥胖是PCOS的常見特征，PCOS患者的肥胖率約為50%[27]，先前研究已經(jīng)證實SCH能夠?qū)е麦w重增加[8]。雖然最近的一項研究顯示，SCH不會增加肥胖育齡女性患PCOS的風險[26]。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)TSH水平與肥胖的PCOS受試者胰島素抵抗和高胰島素血癥密切相關(guān)[28]。還有研究者實驗發(fā)現(xiàn)SCH對PCOS患者的影響可能是通過對肥胖的影響而間接發(fā)揮作用，過胖的體重可能增加了PCOS和SCH相互之間的作用效應(yīng)[29]，有學者建議關(guān)于肥胖的PCOS青年女性的初期診治中應(yīng)注意監(jiān)測SCH[30]。Reinehr等人回顧性分析顯示PCOS伴SCH的育齡女性的體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index，BMI)與TSH的濃度呈正相關(guān)[31]，提示SCH可能與PCOS中的高BMI有關(guān)。還有學者發(fā)現(xiàn)PCOS也可能通過某種機制反過來導致SCH，并推測其機制可能是與肥胖和高BMI有關(guān)[21]。但是目前還不清楚SCH如何影響PCOS患者的體重及BMI，同樣對于PCOS是否導致SCH也有待深入研究，但是肥胖被發(fā)現(xiàn)與二者的發(fā)病率都有一定關(guān)系。目前還不能確定SCH對PCOS患者體重的影響機制，下一步可以進行更多的實驗研究證實二者之間的相互作用機制，以便更好地進行肥胖PCOS患者的體重管理與臨床用藥指導。

三、SCH對PCOS相關(guān)激素水平的影響

1.SCH對PCOS睪酮水平的影響：PCOS患者血清睪酮(testosterone，T)水平升高，并可能導致高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)。HA即血中雄激素的水平升高被認為是 PCOS的核心病理生理特征之一，并且研究顯示過高的睪酮水平對PCOS患者的卵泡發(fā)育有抑制作用[17]，HA也是作為診斷PCOS的必要條件之一。因此許多學者探討了SCH對PCOS患者HA的影響，但結(jié)果不盡相同。鑒于此，一項meta分析比較了PCOS伴SCH組與甲狀腺功能正常的PCOS組的T水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間沒有統(tǒng)計學差異[13]。Rotondi等人研究也同樣發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的1 379例PCOS患者和266例PCOS伴SCH的患者的總T濃度相似(P=0.626)，而甲狀腺功能正常的754例PCOS和96例PCOS伴SCH的患者的游離睪酮(free testosterone，F(xiàn)T)水平亦無統(tǒng)計學差異[26]。因此推測SCH對PCOS患者的T水平影響較小，但由于各實驗組間的異質(zhì)性較高，故其結(jié)果仍有可能出現(xiàn)誤差，今后還需更多的臨床實驗來證明SCH是否會對PCOS患者的血清T水平產(chǎn)生不利影響。

2.SCH對PCOS患者LH/FSH的影響：PCOS患者血清LH/FSH的比值通常大于2，這也是PCOS的內(nèi)分泌特征之一，雖然不作為診斷標準，但是在日常的臨床實踐中LH/FSH的比值也是許多臨床醫(yī)生關(guān)注的重要方面。有許多研究顯示計算PCOS伴SCH的患者和甲狀腺功能正常的PCOS患者的血清LH/FSH比值時，無論是LH、FSH還是LH/FSH都沒有統(tǒng)計學差異[23,32-33]，提示SCH可能對PCOS患者的LH和FSH并沒有顯著的影響關(guān)系，但是由于研究數(shù)量和樣本量的限制，對于此結(jié)果也應(yīng)進行后續(xù)的實驗驗證。

3. SCH對PCOS其他激素水平的影響：還有學者研究了SCH對PCOS患者PRL及性激素結(jié)合蛋白(sex hormone binding globulin，SHGB)的影響，盡管結(jié)論不統(tǒng)一[32-34]，但是大部分研究并沒有發(fā)現(xiàn)PCOS伴SCH的患者組與單純PCOS對照組相比結(jié)果有統(tǒng)計學差異。所以可能預(yù)示SCH對PCOS的影響也不是通過改變PRL與SHGB來實現(xiàn)的，因此可以將研究重點轉(zhuǎn)移到其他影響較大的方面。

四、總結(jié)

綜上，SCH與PCOS的關(guān)系尚未完全明確，但多數(shù)研究證實PCOS伴SCH患者的TC、TG和空腹血糖濃度水平均高于甲狀腺功能正常的PCOS患者，而高密度脂蛋白水平顯著降低，提示SCH可能會加重PCOS患者的脂類和碳水化合物的代謝異常，但是目前還需要長期的研究來確定這些代謝異常所帶來的遠期臨床危害。目前研究證實接受輔助生殖技術(shù)的PCOS伴SCH婦女在接受左旋甲狀腺素替代治療后可以明顯改善其臨床妊娠結(jié)局，提高活產(chǎn)率并能降低流產(chǎn)率[35]，此外，還有研究發(fā)現(xiàn)PCOS伴SCH的患者對枸櫞酸克羅米粉(CC)誘導排卵的治療反應(yīng)可能較差[33]，因此對于育齡期尤其是有生育要求的PCOS伴SCH患者的早期診治是必需的，需要明確的是不僅SCH能夠?qū)COS患者的臨床表現(xiàn)產(chǎn)生影響，包括自身免疫性甲狀腺炎等甲狀腺疾病也被發(fā)現(xiàn)在PCOS患者中的發(fā)病率高于普通人群[36,28]。同樣重要的是，鑒于目前SCH的診斷標準尚不統(tǒng)一，對于PCOS診斷前的SCH排除標準尚需更嚴格的標準制定[37]，2017年的一項meta分析認為將PCOS的SCH中的TSH閾值設(shè)定為2.5 mU/L最合適[38]。根據(jù)目前的研究結(jié)果來看仍沒有直接證據(jù)支持應(yīng)該積極治療PCOS中的SCH[39]。目前實驗結(jié)果仍存在爭議，今后還需規(guī)范診斷標準，進行更多更大樣本的實驗以驗證SCH與PCOS的臨床相關(guān)性，以更好地指導PCOS患者的診治。