崔舟，盧圓圓

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬湖北省婦幼保健院藥劑科， 武漢 430070)

磷酸奧司他韋為神經(jīng)氨酸酶抑制藥，通過抑制流行性感冒(流感)病毒的復制，緩解流感癥狀、縮短流感病程、減輕并發(fā)癥和控制病毒播散。磷酸奧司他韋對禽流感也有一定程度的預防和治療作用[1]。磷酸奧司他韋2001年在我國上市，近年來針對其不良反應的報道逐漸增多，有關兒科患者使用磷酸奧司他韋后出現(xiàn)不良反應的報道包括：譫妄行為[2]、誘發(fā)心動過緩[3]、誘發(fā)Stevens-Johnson綜合征[4]、頭部和肢體不自主抖動[5]、肝酶升高[6]和耳痛譫妄[7]等。但筆者未見關于磷酸奧司他韋引起鼻竇炎和結膜炎相關不良反應的文獻報道，可能因為流感本身具有發(fā)熱、頭痛伴咳嗽、咽痛等呼吸道癥狀、低齡兒童表述能力有限以及用藥過程中監(jiān)護人未密切監(jiān)測癥狀表現(xiàn)等因素，所以該類藥品不良反應更易被忽略。本文報道1例5歲兒童口服磷酸奧司他韋后，誘發(fā)嚴重鼻竇炎和結膜炎并伴有咳嗽加重、鼓膜異常等不良反應癥狀的病例，旨在為臨床安全用藥提供案例參考。

1 病例介紹

患兒，男，5歲11個月，體質(zhì)量21 kg，無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，發(fā)熱，最高體溫39.2 ℃，2019年12月26日來我院兒科就診。血常規(guī)：白細胞10.88×109·L-1，中性粒細胞比例76.9%，咽拭子甲型流感病毒陰性，診斷病毒細菌混合型上呼吸道感染，遵醫(yī)囑給予口服小兒氨酚黃那敏顆粒6 g，tid；頭孢克肟顆粒50 mg，tid；蒲地藍消炎口服液10 mL，tid。12月27日晚上19：00左右，因患兒持續(xù)發(fā)熱，患兒家屬在執(zhí)行醫(yī)囑用藥基礎上，給患兒服用磷酸奧司他韋顆粒(宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，批號：0371908100)45 mg，用藥1～2 h后，患兒出現(xiàn)大量流涕伴夜間持續(xù)咳嗽，直至次日凌晨癥狀逐漸緩解。12月28日上午8：00左右，第2次服用磷酸奧司他韋顆粒45 mg，用藥約1 h后，患兒訴左耳出現(xiàn)針扎樣疼痛，持續(xù)約3 h癥狀逐漸緩解，同時伴有持續(xù)流涕，咳嗽加重，雙眼出現(xiàn)較多分泌物。當日晚上19：00左右，第3次服用磷酸奧司他韋顆粒45 mg，1～2 h后，患兒持續(xù)咳嗽，直至次日凌晨癥狀逐漸緩解。12月29日上午7：00左右，患兒雙眼出現(xiàn)大量分泌物，伴眼瞼充血，鼻腔大量黃綠色濃涕伴血絲，家長遂停用磷酸奧司他韋顆粒，來我院復診。入院后檢查，體溫36.7 ℃，脈搏120次·min-1，呼吸28次·min-1，精神欠佳，雙肺呼吸音稍粗，未聞及濕啰音。查閱磷酸奧司他韋說明書，根據(jù)其已知不良反應事件，懷疑患兒使用該藥后誘發(fā)鼻竇炎和結膜炎并伴有咳嗽加重、鼓膜異常等癥狀，醫(yī)囑停用磷酸奧司他韋顆粒，給予吸入用布地奈德混懸液和吸入用復方異丙托溴銨溶液霧化對癥治療，繼續(xù)觀察。經(jīng)對癥治療后患兒相關癥狀緩解。

2 討論

本例患兒沒有流感病毒感染指征，但發(fā)病時間正處于流感高發(fā)期，且兒童是流感的高危人群，流感導致的住院率和病死率顯著高于其他年齡段的患者。患兒家屬出于希望縮短病程，阻斷流感發(fā)生概率，減輕出現(xiàn)可能并發(fā)癥的危險性[8]，自行預防使用抗病毒藥物治療，符合常理。

磷酸奧司他韋口服后迅速轉化為活性代謝物，2～3 h后血藥濃度達峰，其在體內(nèi)可以定向分布至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位，清除半衰期6～10 h。磷酸奧司他韋不經(jīng)細胞色素P450同工酶、葡萄糖醛酸轉移酶代謝?；純和瑫r服用頭孢克肟顆粒和小兒氨酚黃那敏顆粒，這兩種藥物均經(jīng)肝臟代謝，與磷酸奧司他韋不因競爭代謝酶而引起藥物相互作用[9-10]。磷酸奧司他韋與蒲地藍消炎口服液是否存在相互作用尚不明確。

有印度學者在兒童使用磷酸奧司他韋產(chǎn)生的藥物不良反應概況[11]中記載年齡1～12歲(中位年齡3歲)的兒童191例，其中160例兒童預防用藥，31例兒童治療用藥。191例兒童共有69例(36.1%)用藥后出現(xiàn)了藥品不良反應，最常見的癥狀是嘔吐(16.2%)，其他比較常見的是神經(jīng)精神癥狀(12.6%)、腹瀉(12.0%)、耳部癥狀，包括中耳炎、外耳炎和耳痛(8.9%)、失眠(6.8%)、鼻竇炎(4.2%)、咳嗽(1.6%)、鼻出血(2.1%)和結膜炎(1.0%)等。頭孢克肟顆粒、小兒氨酚黃那敏顆粒、蒲地蘭消炎口服液的說明書中均未記載有關鼻竇炎、結膜炎和耳部癥狀的不良反應。

本例患兒2019年12月27日晚上19：00左右第1次服用磷酸奧司他韋后出現(xiàn)大量流涕伴持續(xù)咳嗽。2019年12月28日上午8：00左右第2次服用磷酸奧司他韋后出現(xiàn)左耳針扎樣疼痛，同時伴有持續(xù)流涕，咳嗽加重，雙眼出現(xiàn)較多分泌物，用藥3 h后癥狀緩解，2019年12月28日晚上19：00左右第3次服用磷酸奧司他韋后出現(xiàn)持續(xù)咳嗽，眼瞼充血，雙眼及鼻腔大量分泌物伴血絲。2019年12月29日上午7：00左右眼瞼充血，雙眼及鼻腔大量分泌物伴血絲，停止用藥經(jīng)對癥處理后，患兒癥狀緩解并逐漸好轉，再未出現(xiàn)上述不良反應?；純杭韧歉]炎是在上呼吸道感染的病程中出現(xiàn)，以流鼻涕、鼻塞、嗅覺失靈癥狀為主，癥狀持續(xù)時間約10 d。有關急性鼻竇炎與急性上呼吸道感染的鑒別比較困難，前者可能是后者的早期階段或并發(fā)癥[12]?；純罕敬伪歉]炎發(fā)病急，癥狀重，合并結膜炎和耳痛，有別于先前的癥狀。根據(jù)我國藥品不良反應的因果判斷準則[13]，患兒不良反應的發(fā)生與用藥有合理的時間關系，重復用藥后癥狀再次出現(xiàn)，停藥后不良反應癥狀緩解。綜上所述，本例患兒不良反應的發(fā)生很可能與磷酸奧司他韋有關。提示臨床使用該藥時應注意： ①磷酸奧司他韋治療流感應謹慎用于1歲以下兒童，預防流感應謹慎用于13歲以下兒童。②磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗，預防流感最有效方法是注射當年的流感疫苗。③加強對患者尤其是兒童患者的用藥監(jiān)測，服用磷酸奧司他韋的療程中一旦出現(xiàn)藥品不良反應，立即停藥并就醫(yī)。

磷酸奧司他韋的相關不良反應仍需進一步關注和研究，特別是需要結合循證醫(yī)學、實驗室、影像學等多學科、多方面的信息。建議國家藥監(jiān)部門持續(xù)關注磷酸奧司他韋的安全性，藥品生產(chǎn)企業(yè)加強磷酸奧司他韋上市后再評價工作，進一步加強藥品不良反應的監(jiān)測力度。