吳靜怡，吉建梅，龔彪

【提要】 肝移植近年來在我國發(fā)展迅速，隨之產(chǎn)生的膽道并發(fā)癥仍是不可忽視的問題。早期診斷并及時、充分的處理肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染具有重要意義。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)具有方便、安全、有效、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，是目前的一線治療方法。本文對ERCP在肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染治療中的應(yīng)用進(jìn)行回顧與討論，指出診療過程中應(yīng)注意的相關(guān)問題，提出可以聯(lián)合中醫(yī)藥治療以提高其療效。

肝移植是終末期肝病最有效的治療手段，隨著移植技術(shù)的不斷革新，供受體標(biāo)準(zhǔn)化匹配系統(tǒng)的日趨完善及免疫治療方案的進(jìn)一步優(yōu)化，目前我國已成為僅次于美國的第二移植大國，每年手術(shù)超過6 000例次[1]。據(jù)國內(nèi)相關(guān)報道，肝移植術(shù)后第一年生存率超過85%，5年生存率已超過75%[2]。但膽道并發(fā)癥作為肝移植術(shù)后最主要的并發(fā)癥，發(fā)生率仍可高達(dá)23%[3]。這不僅嚴(yán)重影響肝移植手術(shù)療效和患者生存質(zhì)量，甚至可能導(dǎo)致患者不得不接受二次移植。膽道并發(fā)癥中最常見的類型有膽道狹窄、膽漏和膽管結(jié)石。據(jù)統(tǒng)計有5%～10%的患者有膽管結(jié)石[4-5]，且容易伴隨黃疸、皮膚瘙癢和發(fā)熱等膽道感染癥狀，而反復(fù)的膽道感染會造成肝移植受者膽道梗阻、膽汁淤積，最終導(dǎo)致移植肝功能嚴(yán)重受損，因此肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染需盡早識別并加以干預(yù)。

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)治療肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥具有方便、安全、有效、創(chuàng)傷小等優(yōu)點[6-7]，且隨著小腸鏡的應(yīng)用及ERCP附件設(shè)備種類的增多，使既往大量由于生理解剖改變導(dǎo)致內(nèi)鏡操作困難而只能選擇經(jīng)皮肝穿刺膽管引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)或外科手術(shù)的患者，現(xiàn)都可接受ERCP治療。因此ERCP是目前肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的首選治療手段[8]。

1 肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染的發(fā)病機(jī)制

除外與缺血性損傷等移植技術(shù)因素相關(guān)外，肝移植術(shù)后患者膽管結(jié)石的形成與膽道狹窄，細(xì)菌感染和膽汁淤積密切相關(guān)。由于狹窄處的膽汁流動減少、黏度增加導(dǎo)致膽汁淤滯和細(xì)菌繁殖，因此結(jié)石通常在狹窄或狹窄上方形成,且易并發(fā)膽道感染。而反復(fù)膽道感染作為膽管結(jié)石的重要致病因素進(jìn)一步促發(fā)膽管結(jié)石。另外,有研究證明環(huán)孢素等藥物可通過抑制膽汁分泌、促進(jìn)膽汁過飽和，而導(dǎo)致膽泥和膽管結(jié)石的形成[9]。其中，膽泥是由黏液、碳酸氫鈣和膽固醇晶體的濃縮物及受損的膽管上皮脫落聚集所致，如果不經(jīng)治療也會發(fā)展為膽管結(jié)石。

肝移植患者膽道感染主要與膽道支架置入、反復(fù)膽道干預(yù)及膽腸吻合有關(guān)[10]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肝移植患者與非移植患者膽汁標(biāo)本的微生物譜完全不同，肝移植患者膽汁培養(yǎng)中最常見的病原菌是以腸球菌為代表的革蘭氏陽性菌，其次是以大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌為代表的革蘭氏陰性菌和念珠菌；而非移植患者的膽汁培養(yǎng)中，則主要是大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌等革蘭氏陰性菌[11]。江濤等[12]通過對比肝移植術(shù)后不同時期出現(xiàn)膽道感染的患者的膽汁標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)術(shù)后不同時期的病原菌譜有顯著不同，提出肝移植術(shù)后膽道感染的病原菌譜會隨時間推移而發(fā)生變化；肝移植術(shù)后患者早期膽道感染以革蘭氏陰性桿菌為主(72.2%)，后期革蘭氏陽性球菌感染比例明顯增高(53.8%)；他們認(rèn)為這種細(xì)菌譜的變化，與肝移植術(shù)后長期使用抗革蘭陰性桿菌為主的第三、四代頭孢菌素或廣譜青霉素等抗菌素導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥及反復(fù)多次的侵入性操作引起的逆行感染及菌群變化有關(guān)。

2 肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染的處理方法

非肝移植膽管結(jié)石患者的內(nèi)鏡處理目前主要通過括約肌切開或柱狀球囊擴(kuò)張、取石網(wǎng)籃或取石球囊取石，必要時通過機(jī)械碎石、塑料支架置入及鼻膽管引流等方法達(dá)到治療目的。而肝移植術(shù)后患者情況往往更為復(fù)雜，需分別進(jìn)行討論。

肝移植術(shù)后膽管結(jié)石診斷明確的患者，首先根據(jù)膽道狹窄程度及狹窄類型將患者分為三類，分別是無狹窄的肝移植術(shù)后膽管結(jié)石、吻合口狹窄伴膽管結(jié)石和非吻合口狹窄的膽管結(jié)石。無膽道狹窄患者的ERCP處理方法與非肝移植膽管結(jié)石患者相同，在乳頭切開或柱狀球囊擴(kuò)張后僅使用取石球囊或網(wǎng)籃即可成功取石；伴有吻合口狹窄的膽管結(jié)石合并膽道感染患者的處理則需分步進(jìn)行，首先需要解決作為“致病之本”的吻合口狹窄問題，待狹窄解除后再清除結(jié)石。擴(kuò)張狹窄的吻合口一般需要定期(每3～4個月)行ERCP，以球囊擴(kuò)張狹窄段并通過不斷增加支架的數(shù)量及直徑達(dá)到擴(kuò)張目的[12]。非吻合口狹窄患者的膽管結(jié)石處理則較為困難，往往需要更多的ERCP療程，且治療效果相對較差。此時通常建議患者視具體情況選擇PTCD、外科手術(shù)或再次肝移植術(shù)，ERCP僅作為再次肝移植的過渡性治療方式[13]短期內(nèi)緩解患者臨床癥狀。

針對合并的膽道感染，應(yīng)在ERCP術(shù)中常規(guī)留取膽汁，根據(jù)膽汁培養(yǎng)及其藥敏結(jié)果指導(dǎo)抗生素的使用。臨床工作中在膽汁培養(yǎng)或血培養(yǎng)明確病原菌前，需經(jīng)驗性抗感染治療，可優(yōu)先選用在膽道內(nèi)濃度較高的抗生素,如頭孢哌酮-舒巴坦等，最終依據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整相應(yīng)的敏感抗生素[14]。除口服或靜脈使用抗生素外，有研究指出ERCP術(shù)中膽道沖洗也是治療膽道感染的有效手段[15]。在使用抗生素積極抗感染治療的同時，應(yīng)盡可能保證膽汁引流通暢，一般在排除相關(guān)禁忌癥后常規(guī)留置鼻膽管。

3 肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染的ERCP術(shù)后并發(fā)癥

ERCP術(shù)后常見胰腺炎、感染、出血及穿孔等并發(fā)癥，其發(fā)生率為4%～12%[16]。國外的多項單中心研究均表明，ERCP術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率在肝移植患者與非肝移植患者中沒有明顯差異[17-18]，且肝移植患者ERCP術(shù)后并發(fā)癥的嚴(yán)重程度一般不高。這可能與肝移植患者長期免疫抑制及術(shù)前預(yù)防性抗生素的使用抑制了炎癥反應(yīng)、既往括約肌切開和膽道支架的置入使膽道插管相對容易且創(chuàng)傷較小等因素有關(guān)。由此進(jìn)一步支持我們在臨床工作中選擇ERCP作為肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染患者的首選治療手段。

此外，針對ERCP支架置入患者術(shù)后常見的支架堵塞及移位問題，常通過放置多根支架，及時取出或更換支架及考慮使用覆膜自膨式金屬支架以降低堵塞及移位的幾率。隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)的發(fā)展絕大多數(shù)ERCP術(shù)后并發(fā)癥都可由內(nèi)窺鏡解決而無需外科手術(shù)。

4 肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染的治療思考

肝移植患者出現(xiàn)發(fā)熱、黃疸或右上腹疼痛的癥狀，超聲、CT、MRCP等影像學(xué)有膽管結(jié)石陽性表現(xiàn)，同時伴肝酶升高，結(jié)合膽汁培養(yǎng)及血培養(yǎng)的結(jié)果，除外免疫排斥反應(yīng)和其他感染源后，可明確診斷為膽管結(jié)石合并膽道感染。值得注意的是，由于肝移植患者本身的特殊性，我們在診療中需注意以下幾點：①考慮到免疫抑制等因素，肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染患者常缺乏特異性臨床表現(xiàn)，即使在病情迅速惡化的情況下，與膽道梗阻或膽管炎相關(guān)的實驗室指標(biāo)也時常無明顯異常。因此在臨床工作中，應(yīng)結(jié)合實際情況適當(dāng)降低相關(guān)檢測指標(biāo)的閾值，及時給予相應(yīng)處理，以免延誤病情。②在3～4個月支架置入治療的周期內(nèi)，患者若出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，肝酶異常等膽道感染征象，在明確支架在位的前提下，考慮其臨床癥狀由一過性逆行感染所致者，可僅予抗感染治療及隨訪觀察病情變化。除非感染短期內(nèi)頻繁發(fā)作，否則無再次ERCP手術(shù)指征。③膽汁標(biāo)本取樣時的交叉污染、導(dǎo)管上的定植菌及術(shù)前抗生素的使用等因素均會影響到膽汁培養(yǎng)的結(jié)果，在針對性應(yīng)用抗生素時，不應(yīng)過分依賴微生物培養(yǎng)結(jié)果。④雖然在健康個體中，膽汁應(yīng)是無菌的，但肝移植術(shù)后患者的膽汁標(biāo)本中往往有陽性發(fā)現(xiàn)，這可能與免疫抑制、膽道梗阻及支架置入等導(dǎo)致的細(xì)菌定植有關(guān)。此時抗生素使用的目的不在于根除膽汁中的所有微生物，而主要是治療或預(yù)防全身性感染并發(fā)癥，因此，待所有膽道感染的征象消失后即可停藥。

有關(guān)如何提高肝移植患者ERCP治療效果的探索正在不斷推進(jìn)，關(guān)于肝移植圍手術(shù)期中醫(yī)藥的應(yīng)用也在逐步深入，已有初步研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草、大蒜及百令膠囊等能有效防治肝移植術(shù)后感染[19]。由此引發(fā)ERCP聯(lián)合中醫(yī)藥治療肝移植術(shù)后患者膽道并發(fā)癥的思考，國內(nèi)學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡聯(lián)合中藥治療原位肝移植術(shù)后吻合口狹窄合并梗阻性黃疸的療效顯著(P<0.05)，且治療組(內(nèi)鏡聯(lián)合中藥治療)和對照組(僅內(nèi)鏡治療)膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)率存在明顯差異(P<0.05)，因而認(rèn)為內(nèi)鏡聯(lián)合中藥治療不僅療效顯著而且可明顯降低膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)概率[20]。

誠然，ERCP也并非適用于所有患者。如某些膽道存在明顯成角、部分吻合口嚴(yán)重狹窄的患者，其內(nèi)鏡治療效果非但不理想，還會由于反復(fù)內(nèi)鏡操作增加膽道感染的風(fēng)險，從而加大了手術(shù)難度，大大降低再次肝移植手術(shù)的成功率。此時需考慮選擇PTCD或外科手術(shù)等其他治療方法。

5 問題與展望

ERCP可作為肝移植術(shù)后膽管結(jié)石合并膽道感染患者的首選治療手段，但目前我們在臨床診療過程中仍面臨很多問題，如針對肝移植術(shù)后患者的ERCP操作相對復(fù)雜和困難，因此對內(nèi)鏡醫(yī)師的技術(shù)要求較高。此外，因其不易根除且易于復(fù)發(fā)，內(nèi)鏡治療周期可能較長，臨床還需綜合成本考慮，權(quán)衡選擇處理辦法。

中醫(yī)藥目前在器官移植領(lǐng)域也已有了較為廣泛的應(yīng)用，但由于聯(lián)合中醫(yī)藥治療方法提高療效及改善預(yù)后的相關(guān)研究結(jié)果尚缺少可靠的大樣本研究，我們對其臨床意義及價值仍無法掌握。因此，未來需進(jìn)一步研究明確其中機(jī)制并證實有效性，以期在臨床實踐中為肝移植患者帶來更好的療效。