吳開(kāi)杰 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)是初發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌(prostate cancer，PCa)的基石性治療，但絕大多數(shù)患者在接受治療1～2 年內(nèi)仍不可避免地會(huì)出現(xiàn)疾病反彈，進(jìn)展成難治的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，成為患者死亡的主要原因。雄激素受體剪接變異體7(androgen-receptor splice variant 7，AR-V7)是雄激素受體的一種異常剪接體，可表達(dá)一種C-端連接區(qū)域缺失、N-端區(qū)域仍保留轉(zhuǎn)錄活性的一種特殊蛋白，其異常表達(dá)可能是導(dǎo)致PCa發(fā)生去勢(shì)抵抗的原因之一。但目前關(guān)于初發(fā)轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)患者穿刺標(biāo)本中AR-V7表達(dá)陽(yáng)性率及其陽(yáng)性表達(dá)是否是預(yù)測(cè)ADT治療效果的證據(jù)仍不充分。因此，近期發(fā)表于European Urology雜志上文章[LI H，ZHANG Y，LI D，et al.Androgen receptor splice variant 7 predicts shorter response in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy.Eur Urol，2021，79(6):879-886.]就初發(fā)mHSPC患者穿刺標(biāo)本中AR-V7表達(dá)陽(yáng)性率及其與ADT治療期間無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期等腫瘤學(xué)結(jié)局之間的關(guān)系進(jìn)行了前瞻性研究報(bào)道。

1 研究人群與方法

1.1 研究人群2016年4月至2017年9月期間于同濟(jì)醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院及珠江醫(yī)院就診的初發(fā)HSPC并ADT治療前美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分小于3分的患者。高腫瘤負(fù)荷疾病定義為出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或至少有4處以上骨轉(zhuǎn)移并且至少有一處位于中軸骨和/或骨盆外。標(biāo)準(zhǔn)ADT治療包括藥物或手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合口服抗雄藥物(例如：比卡魯胺)。既往接受經(jīng)尿道前列腺電切、合并其他腫瘤的患者不納入該項(xiàng)研究當(dāng)中。此外，對(duì)于既往口服非那雄胺的患者，要求其在穿刺前及前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)檢測(cè)前至少1周停用。

1.2 病理及免疫組化染色確診時(shí)前列腺穿刺活檢標(biāo)本進(jìn)行AR-V7及AR全長(zhǎng)(full-length AR，AR-FL)染色，AR-V7抗體采用英國(guó)劍橋Abcam公司的兔單克隆抗體ab198394，稀釋比例為1∶150；AR-FL抗體采用Abcam公司的兔單克隆抗體ab133273，稀釋比例為1∶100。其中細(xì)胞核AR-V7表達(dá)陽(yáng)性為免疫組化評(píng)分≥2分。

1.3 腫瘤學(xué)結(jié)局

1.3.1主要終點(diǎn) ①疾病進(jìn)展至CRPC時(shí)間。CRPC定義為在去勢(shì)水平狀態(tài)下疾病出現(xiàn)生化或臨床/影像學(xué)進(jìn)展。其中生化進(jìn)展為連續(xù)3次復(fù)查PSA提示升高，復(fù)查間隔至少1周，且PSA水平較最低點(diǎn)至少升高50%并超過(guò)2 ng/mL；臨床/影像學(xué)進(jìn)展為腫瘤相關(guān)癥狀較前進(jìn)展或影像學(xué)表現(xiàn)為出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上新發(fā)轉(zhuǎn)移灶；②無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)。ADT開(kāi)始治療至疾病出現(xiàn)生化、臨床/影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間或腫瘤特異性死亡的時(shí)間；③PSA應(yīng)答。PSA下降低于4 ng/mL并維持4周，其中PSA完全應(yīng)答是指PSA降低至無(wú)法檢測(cè)到狀態(tài)，即PSA<0.2 ng/mL。

1.3.2次要終點(diǎn) 總生存期(overall survival，OS)。ADT開(kāi)始治療至死亡或末次隨訪(fǎng)的時(shí)間。

1.4 樣本量估算鑒于既往研究指出AR-V7表達(dá)率大約為20%，其中AR-V7陽(yáng)性表達(dá)患者的平均PFS≤12個(gè)月，AR-V7陰性表達(dá)的患者平均FPS≥25個(gè)月。因此，根據(jù)研究主要終點(diǎn)PFS及生存分析曲線(xiàn)并基于雙尾α水平為0.01時(shí)，樣本量為307例患者時(shí)可賦予該研究85%效能發(fā)現(xiàn)兩者之間PFS的差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析①應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)探索AR-V7表達(dá)與否患者之間的臨床病理特征差異；②應(yīng)用生存分析曲線(xiàn)探索AR-V7表達(dá)與否與患者的PFS、OS之間的相關(guān)性；③單因素及多因素Cox回歸分析探索PFS及OS的預(yù)測(cè)因素。

2 結(jié) 果

2.1 基線(xiàn)特征該研究最終納入310例患者，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為25個(gè)月。其中所有患者穿刺標(biāo)本均表現(xiàn)為AR-FL染色陽(yáng)性，但僅64例患者(21%)表現(xiàn)為AR-V7染色陽(yáng)性。AR-V7表達(dá)陽(yáng)性組患者與陰性組患者之間的平均隨訪(fǎng)時(shí)間、臨床T分期、N分期、ISUP分級(jí)、疾病負(fù)荷、血清PSA水平及ECOG狀態(tài)評(píng)分并無(wú)顯著性差異。

2.2 主要終點(diǎn)到隨訪(fǎng)截止日時(shí)，310例患者中有174例患者進(jìn)展至CPRC。其中相較于AR-V7表達(dá)陰性的患者，AR-V7表達(dá)陽(yáng)性患者的整體PFS顯著較短(10個(gè)月vs.22個(gè)月)。多因素Cox回歸分析顯示AR-V7表達(dá)與否是較短PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在至少接受3個(gè)月ADT治療的244例患者中，整體PSA應(yīng)答率為68%(165/244)，其中AR-V7表達(dá)陽(yáng)性的患者PSA應(yīng)答率僅為39%(21/54)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于AR-V7表達(dá)陰性的患者(39%vs.76%，P<0.001)。此外，244例患者在接受3個(gè)月ADT治療后PSA均下降超過(guò)50%。然而僅42例AR-V7表達(dá)陽(yáng)性的患者(42/54)PSA下降超過(guò)90%，這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于AR-V7表達(dá)陰性的患者(77.8%vs.90.5%，P<0.001)。

2.3 次要終點(diǎn)27例患者在隨訪(fǎng)截止日期前死亡，其中AR-V7陽(yáng)性患者的整體OS明顯較短(HR:3.57，95%CI:1.46～8.72,P=0.004)。并且單因素Cox回歸分析指出按照腫瘤負(fù)荷進(jìn)行分層，AR-V7表達(dá)陽(yáng)性的患者OS也均短于AR-V7表達(dá)陰性的患者(低腫瘤負(fù)荷：P=0.002；高腫瘤負(fù)荷：P=0.02)。

3 結(jié) 論

初發(fā)mHSPC患者穿刺標(biāo)本中AR-V7的整體表達(dá)率為21%。其中AR-V7的陽(yáng)性表達(dá)預(yù)示著疾病更易出現(xiàn)進(jìn)展、PSA應(yīng)答率較低。故而該研究推薦對(duì)于初發(fā)mHSPC患者，在應(yīng)用ADT治療前應(yīng)常規(guī)對(duì)穿刺標(biāo)本進(jìn)行AR-V7染色，從而明確有無(wú)AR-V7的表達(dá)并便于指導(dǎo)后續(xù)治療決策的制定。

點(diǎn)評(píng)：AR-V7的異常表達(dá)是PCa發(fā)生去勢(shì)抵抗及新型內(nèi)分泌耐藥的重要預(yù)測(cè)標(biāo)志物之一，本研究結(jié)果表明對(duì)于初發(fā)mHSPC的患者，AR-V7的陽(yáng)性表達(dá)預(yù)示著ADT治療效果較差，其PSA應(yīng)答率低、應(yīng)答期短并且更易進(jìn)展至CRPC。但由于該研究平均隨訪(fǎng)時(shí)間較短、不同中心ADT應(yīng)用指征及穿刺標(biāo)本的代表性較差，因此可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。另外，近年來(lái)隨著化療或新型內(nèi)分泌制劑聯(lián)合ADT治療逐漸成為初發(fā)mHSPC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，穿刺標(biāo)本中AR-V7的陽(yáng)性表達(dá)與這些聯(lián)合治療方案效果之間的關(guān)系目前仍不明確。故而未來(lái)仍需要更多大型前瞻性研究進(jìn)一步探索明確AR-V7陽(yáng)性表達(dá)對(duì)于初發(fā)mHSPC患者治療效果的預(yù)測(cè)作用。