賴洪林 詹成林

【摘要】MicroRNAs（miRNAs）可通過抑制mRNA的翻譯調控蛋白表達，已發(fā)現(xiàn)多個受MiRNA let-7（MiR-let-7）家族調控的腫瘤基因，本文對腫瘤細胞中受miRNA let-7家族調控的靶基因展開討論，為腫瘤的基因治療提供新思路。

【關鍵詞】MiRNA;let-7;靶基因;RAS;HMGA2;;C-myc

【中圖分類號】R246.5? ?【文獻標識碼】A? ?【文章編號】2026-5328（2021）07-072-01

MicroRNAs （miRNAs）是一類長度在20-22 bp的小分子非編碼RNA，通過與mRNA的3’端非編碼區(qū)相互作用，誘導mRNA的降解，抑制翻譯，從而抑制蛋白表達。MiRNAs幾乎在所有細胞過程中都發(fā)揮重要作用，且已被證明在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起調控作用[1]。MiRNA let-7（MiR-let-7）家族最早在秀麗隱桿線蟲中被發(fā)現(xiàn)，迄今為止，已經鑒定出九個成員（let-7a，7b，7c，7d，7e，7f，7g，7i，miR-98和miR-202），let-7家族在腫瘤細胞中普遍表達下調，通過不同靶點調控腫瘤細胞的更新和分化[2]。本文就MiR-let-7家族調控的腫瘤相關靶基因予以簡要綜述。

1? MiR-let-7調控的腫瘤靶基因：RAS

原癌基因RAS基因突變引發(fā)的腫瘤約占人類腫瘤的30%，RAS-MAPK通路的激活是最常見的腫瘤誘發(fā)原因之一，而MiR-let-7可直接靶向該通路中的RAF1 mRNA，下調其在肺癌、乳腺癌和神經母細胞瘤細胞系中的表達[3]。Hameiri-Grossman等檢測到在骨肉瘤細胞中l(wèi)et-7表達下調，在轉染let-7模擬物和抑制劑后，檢測到let-7和RAS蛋白的表達水平及其下游靶標p-ERK之間存在反向關聯(lián)，研究表明let-7負調控RAS[4]?？梢?，RAS是let-7調控的靶基因之一。

2 MiR-let-7調控的腫瘤靶基因：HMGA2

HMGA2（high mobility group A2）也叫高遷移蛋白A2，是一種非組蛋白染色體基因，主要參與基因的轉錄和增殖分化的調控，保證腫瘤細胞的獨立生長和遷移。因此，在蛋白編碼基因和非編碼RNA水平上，HMGA2的高表達會促進腫瘤的進展。Li等發(fā)現(xiàn)在肺癌組織中HMGA2的表達明顯高于正常癌旁組織，但是將有效劑量的let-7引入腫瘤細胞，可降低HMGA2的表達[5]。Song等研究以let-7的代表成員let-7a進行實驗，證實了miRNA let-7a的下調和HMGA2的上調促進了喉癌的侵襲和轉移，而let-7a在喉癌中負向調控HMGA2的表達[6]。

3 MiR-let-7調控的腫瘤靶基因：C-myc

C-myc蛋白是一種轉錄因子，調控下游基因導致細胞增殖，參與蛋白質生物合成，腫瘤細胞代謝，抑制抑癌基因的表達。Yang等發(fā)現(xiàn)C-myc基因3'UTR序列中存在let-7b結合位點，轉染let-7b模擬物可以靶向下調C-myc，提高化療耐藥胃癌細胞的藥物敏感性[7]。Ning等研究發(fā)現(xiàn)let-7d與卵巢癌C-myc mRNA的表達量呈負相關，C-myc是腫瘤抑制因子let-7d的直接靶點[8]。

4 MiR-let-7調控的其他腫瘤靶基因

Let-7靶向RNA結合蛋白IGF2BP1（IMP1），該蛋白在多種腫瘤細胞中顯著上調，let-7通過調控Wnt信號來抑制細胞增殖，也可直接下調一些腫瘤生長的關鍵調控因子蛋白，如IGF1。另外HMGA1、IGF2BP2、HIF3A、ARID3A和E2F5也是腸穩(wěn)態(tài)下let-7的靶基因[9]。

5 結語

MiR-let-7在腫瘤組織中表達下調，也可被作為潛在的生物標記物，研究let-7家族在腫瘤組織中的靶基因，有助于未來基于分子靶點的治療。然而腫瘤靶基因繁多，所以仍需要我們不停探索。

參考文獻：

[1]Shanmugapriya N， Sasidharan S. MicroRNA deregulation and cancer and medicinal plants as microRNA regulator[J]. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine，2020，10（2）：47.

[2]Guan J， Guo S， Liu M. Let-7 Family miRNAs Represent Potential Broad-Spectrum Therapeutic Molecules for Human Cancer[J]. Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy，2015，06（3）：1-6.

[3]Masliah-Planchon J， Garinet S， Pasmant E. RAS-MAPK pathway epigenetic activation in cancer： miRNAs in action[J]. Oncotarget，2016，7（25）：38892-38907.

[4]Hameiri-Grossman M， Porat-Klein A， Yaniv I， et al. The association between let-7， RAS and HIF-1α in Ewing Sarcoma tumor growth[J]. Oncotarget，2015，6（32）：33834-33848.

[5]Li XX， Di X， Cong S， et al. The role of let-7 and HMGA2 in the occurrence and development of lung cancer： a systematic review and meta-analysis[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（23）：8353-8366.

[6]Song FC， Yang Y， Liu JX. Expression and significances of MiRNA Let-7 and HMGA2 in laryngeal carcinoma[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（21）：4452-4458.

[7]Yang X， Cai H， Liang Y， et al. Inhibition of c-Myc by let-7b mimic reverses mutidrug resistance in gastric cancer cells[J]. Oncol Rep，2015，33（4）：1723-1730.

[8]Ning YX， Luo X， Xu M， et al. Let-7d increases ovarian cancer cell sensitivity to a genistein analog by targeting c-Myc[J]. Oncotarget，2017，8（43）：74836-74845.

[9]Mizuno R， Kawada K， Sakai Y. The Molecular Basis and Therapeutic Potential of Let-7 MicroRNAs against Colorectal Cancer[J]. Can J Gastroenterol Hepatol，2018（1）：5769591.

作者簡介：賴洪林（1992—），女，漢族，四川瀘州人，碩士研究生，藥師，研究方向為腫瘤藥理學。