王濤 王春梅 李劍波 王雪梅

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，呼和浩特 010050

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大常見的腫瘤，患者病死數(shù)在腫瘤相關(guān)性病死數(shù)中居第二位[1]。我國是肝癌的高發(fā)國家，每年肝癌發(fā)病人數(shù)居世界第一[2]。目前，多種影像學(xué)方法（超聲、CT、MRI和PET/CT等）已用于HCC的臨床診療，其中，PET/CT是HCC診斷、分期和治療決策制定的主要影像學(xué)技術(shù)之一，在HCC的診療路徑中具有重要作用。18F-FDG是臨床上最常用的PET/CT顯像劑，在HCC的鑒別、手術(shù)和姑息性治療中可提供有效的預(yù)后信息[3-6]，Delbeke等[7]的研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌的診斷靈敏度為96%，特異度為99%，但由于HCC的異質(zhì)性明顯，且腫瘤生物學(xué)特性復(fù)雜[8]，18F-FDG PET/CT對(duì)HCC的診斷靈敏度僅為40%～60%[9-10]。有研究結(jié)果顯示，隨著HCC分化程度的不同，葡萄糖-6-磷酸酶的活性變化很大，高分化型HCC細(xì)胞在組織學(xué)上比中、低分化型HCC細(xì)胞更接近正常肝細(xì)胞[11]，故葡萄糖-6-磷酸酶活性較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞無法被18F-FDG PET/CT檢出。在低分化型HCC中，由于葡萄糖-6-磷酸酶的活性降低，18F-FDG滯留于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，致使其診斷率升高[12]。美國肝病協(xié)會(huì)指南提出，HCC的有效治療依賴于早期診斷[13]。HCC的治療方法包括手術(shù)切除、肝移植和小腫瘤的射頻消融[14]。此外，有研究結(jié)果表明，早期HCC患者的5年生存率為40%～70%，而晚期HCC患者的5年生存率<5%[15]?；谝陨显?，為使PET/CT在HCC診斷中發(fā)揮更大的作用，近幾年，針對(duì)HCC的正電子示蹤劑不斷問世，特別是11C、18F和68Ga標(biāo)記的化合物。

1 11C標(biāo)記的化合物

1.1 11C-乙酸鹽

乙酸鹽作為氨基酸和甾醇合成的前體，可參與細(xì)胞的脂代謝過程，惡性腫瘤細(xì)胞的脂代謝比正常細(xì)胞活躍。11C-乙酸鹽進(jìn)入人體后較多地被腫瘤細(xì)胞攝取，其攝取程度與反映腫瘤細(xì)胞增殖程度的脂肪及磷脂膜合成量正相關(guān)[16]。11C-乙酸鹽PET/CT對(duì)中、高分化型HCC的診斷靈敏度可達(dá)到87%～100%，與18F-FDG雙示蹤劑聯(lián)合應(yīng)用的效果更佳，診斷HCC的準(zhǔn)確率可達(dá)到80.9%～91.5%[17-19]。大量研究結(jié)果證實(shí)，11C-乙酸鹽是一種在多種中、高分化型及低度惡性的腫瘤顯像中診斷價(jià)值很高的正電子顯像劑，但其也存在合成難度大和半衰期短（僅10 min）等不足，不利于推廣，這也是11C標(biāo)記類顯像劑的共性問題。

1.2 11C-膽堿

細(xì)胞膜上磷脂的主要成分是磷脂酰膽堿，膽堿是磷脂酰膽堿的成分之一，其在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化并滯留于細(xì)胞中。大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞具有快速增殖和高代謝的特征，導(dǎo)致其膽堿需求量增加[20]。中、高分化型HCC中膽堿激酶和膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性較高，使膽堿大量滯留其中[21]。Bertagna等[10]的系統(tǒng)性回顧及薈萃分析結(jié)果表明，11C-膽堿PET/CT對(duì)中、高分化型HCC的診斷率明顯高于18F-FDG PET/CT。11C-膽堿PET/CT診斷HCC的靈敏度為66%～75%[9，22]，與18F-FDG PET/CT聯(lián)合診斷的靈敏度為89.5%～93%[20,23]。Wu等[20]的研究共納入76例HCC患者（45例患者有明確的病理分型），研究方案為先對(duì)所有患者行18F-FDG PET/CT，結(jié)果呈陰性者再行11C-膽堿PET/CT，研究結(jié)果顯示，48例（63.2%）患者的18F-FDG PET/CT結(jié)果呈陰性，對(duì)其行11C-膽堿PET/CT，雙示蹤劑的診斷靈敏度可達(dá)到89.5%。這說明兩者聯(lián)合應(yīng)用能彌補(bǔ)18F-FDG PET/CT的不足，提高對(duì)HCC的診斷率，這也是目前臨床上采用較多的方法。但是也要注意11C-膽堿在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)具有較高的本底，可能導(dǎo)致一些病灶出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

2 18F標(biāo)記的衍生物

2.1 18F-氟膽堿（fluorocholine，F(xiàn)CH）、18F-氟乙基膽堿（fluoroethylcholine，F(xiàn)EC）和18F-氟丙基膽堿（fluoropropylcholine，F(xiàn)PC）

18F-FCH、18F-FEC和18F-FPC均為膽堿的衍生物，其中，18F-FCH具有與11C-膽堿相近的磷脂化速率和相似的體內(nèi)特征[24]。高之曄[23]的研究共納入26例HCC患者（高、中、低分化型HCC患者數(shù)分別為11、9、6例），以病灶部位的放射性攝取高于正常肝組織為診斷標(biāo)準(zhǔn)，18F-FCH PET/CT的診斷靈敏度為80.8%，且其對(duì)中、高分化型HCC的診斷靈敏度相對(duì)更高。Talbot等[25]的研究共納入34例HCC患者，18F-FPC PET/CT的診斷靈敏度為84%，特別是在分化程度較高的HCC中，其靈敏度更高，聯(lián)合18F-FDG PET/CT的靈敏度可達(dá)到94%（32/34），此外，8個(gè)長徑<1 cm的病灶中有7個(gè)（88%）的18F-FCH PET/CT結(jié)果呈陽性，6個(gè)（75%）的18F-FDG PET/CT結(jié)果呈陽性。以上研究結(jié)果表明，在18F-FCH PET/CT和11C-膽堿PET/CT中，中、高分化型HCC通常表現(xiàn)為放射性攝取增高，特別是高分化型HCC；在18F-FDG PET/CT中，低分化型HCC的放射性攝取增高，故其優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的聯(lián)合應(yīng)用必然能夠提高診斷率。同時(shí)，18F-FCH的半衰期較長，彌補(bǔ)了11C-膽堿的不足，比11C-膽堿更利于推廣。

2.2 18F-氟 代 脫 氧 胸 苷 嘧 啶（3′-deoxy-3′-18Ffluorothymidine，18F-FLT）

18F-FLT是一種能夠顯示細(xì)胞增殖狀態(tài)的胸腺嘧啶類顯像劑，可在胸腺嘧啶激酶的作用下被磷酸化，但是其產(chǎn)物不參與DNA的合成，只能聚集在細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)腫瘤組織急劇增生時(shí)，需要合成大量的DNA，導(dǎo)致胸腺嘧啶激酶的表達(dá)水平升高和活性上調(diào)，因而腫瘤細(xì)胞內(nèi)有大量的18F-FLT聚集[26-27]，因此，18F-FLT可用于腫瘤組織顯像。Eckel等[28]對(duì)18例肝占位患者行18F-FLT PET/CT，隨后行組織病理學(xué)檢查，結(jié)果證實(shí)，16例患者為HCC，其中，11例患者HCC病灶的放射性攝取增高，代謝水平亦高于周圍正常肝組織，18F-FLT PET/CT對(duì)HCC的診斷靈敏度為69%，其他5例患者的病灶無明顯的放射性攝取增高，18F-FLT PET/CT不能予以診斷。

2.3 18F-半乳糖（2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-galactose，18F-FDGal）

18F-FDGal是18F標(biāo)記的半乳糖類似物，可參與半乳糖的代謝，并在肝內(nèi)大量聚集，從而使其水平明顯高于周圍正常組織[29-30]。18F-FDGal的生產(chǎn)相對(duì)簡單，類似于18F-FDG的生產(chǎn)過程，僅需做微小調(diào)整即可[31]。S?rensen等[32]的研究共納入39例肝占位患者，其中，7例患者的18F-FDGal PET/CT圖像顯示病灶的放射性攝取未增高，隨后證實(shí)其并非HCC；在23例確診為HCC的患者中，22例患者的18F-FDGal PET/CT顯像結(jié)果與組織病理學(xué)檢查結(jié)果一致；此外，9例HCC患者在顯像前已接受治療，病灶放射性攝取增高考慮為腫瘤組織，降低判斷為非腫瘤組織，同時(shí)，18F-FDGal PET/CT對(duì)肝外轉(zhuǎn)移灶也具有較高的診斷率[88.9%（8/9）]，其診斷HCC的特異度為100%。Bak-Fredslund等[33]的研究更為具體，在其納入的50例HCC患者共計(jì)85個(gè)肝內(nèi)惡性病灶中，18F-FDGal PET/CT共檢出61個(gè)病灶（其中12個(gè)增強(qiáng)CT未檢出），18F-FDGal PET/CT的診斷靈敏度達(dá)到72%。如果HCC病灶的長徑>3 cm，18F-FDGal PET/CT的診斷靈敏度可達(dá)到89%。由此可見，18F-FDGal是一種很有潛力的診斷HCC的PET/CT顯像劑。

2.4 (4S)-4-3-18F氟丙基谷氨基酸[(4S)-4-(3-[18F]fluoropropyl)-L-glutamic acid，18F-FSPG]

18F-FSPG是一種18F標(biāo)記的新型示蹤劑，其通過細(xì)胞表面的Xc轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（其屬于被截?cái)嗟娜人嵫h(huán)的一部分，是腫瘤細(xì)胞的另一條代謝旁路）進(jìn)入HCC細(xì)胞中。通常Xc轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的RNA和蛋白質(zhì)水平會(huì)在HCC中升高，從而促進(jìn)18F-FSPG在HCC細(xì)胞中聚集，與正常肝細(xì)胞形成對(duì)比[34-35]。在韓國的一項(xiàng)小樣本量研究中，5例肝占位患者的病灶在18F-FSPG PET/CT中均表現(xiàn)為放射性攝取增高，隨后組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為HCC；而在18F-FDG PET/CT中，僅3例患者的病灶表現(xiàn)為放射性攝取增高，診斷靈敏度僅為60%[34]。此外，在Kavanaugh等[35]的研究中，11例HCC患者共計(jì)16個(gè)病灶的18F-FSPG攝取明顯高于肝臟本底，并且不受患者有無肝硬化的影響，診斷率為75%（12/16）；對(duì)其中7例患者共計(jì)10個(gè)病灶先后行18F-FSPG PET/CT和11C-乙酸鹽PET/CT，結(jié)果表明，18F-FSPG PET/CT共檢出9個(gè)病灶，而11C-乙酸鹽PET/CT僅檢出7個(gè)病灶，可見18F-FSPG PET/CT對(duì)HCC的診斷效能高于11C-乙酸鹽PET/CT；在與18F-FDG和11C-乙酸鹽的比較中，18F-FSPG PET/CT的T/NT更高，故更易檢出病灶。從目前的研究結(jié)果來看，18F-FSPG PET/CT對(duì)不同分化程度的HCC的顯像效果均較好[36-37]，但相關(guān)研究的樣本量均較小，后續(xù)應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步探索。如果大樣本量研究的結(jié)果與上述結(jié)果一致，那么18F-FSPG將成為診斷HCC的最佳正電子顯像劑之一。

3 68Ga標(biāo)記的化合物

3.1 68Ga-前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PMSA）

PSMA是一種位于前列腺上皮細(xì)胞膜的固有膜蛋白，在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平可增高100～1000倍，在晚期和去勢(shì)抵抗性前列腺癌中尤其顯著，故成為前列腺癌分子影像學(xué)檢查的理想靶點(diǎn)。2017年3月，歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合美國核醫(yī)學(xué)和分子影像學(xué)學(xué)會(huì)共同發(fā)布了前列腺癌的68Ga-PSMA PET/CT檢查指南[36]。然而，近年來有一些個(gè)案報(bào)道稱其他類型的腫瘤也可能引起68Ga-PMSA攝取增高[37]。Kesler等[38]將68Ga-PMSA PET/CT應(yīng)用于HCC的診斷，其研究共納入7例HCC患者，增強(qiáng)CT共檢出41個(gè)肝內(nèi)病灶，其中，37個(gè)病灶被診斷為惡性，4個(gè)病灶被診斷為再生結(jié)節(jié)；而在68Ga-PSMA PET/CT中，37個(gè)惡性病灶中有36個(gè)表現(xiàn)為放射性攝取增高，4個(gè)再生結(jié)節(jié)未見異常的放射性攝取增高；對(duì)所有患者行18F-FDG PET/CT，結(jié)果顯示，僅有10個(gè)病灶的放射性攝取增高，這表明68Ga-PSMA PET/CT診斷HCC的潛力很大，其對(duì)非HCC病灶的診斷特異度較高；此外，5例患者的免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果表明，PMSA主要分布于HCC瘤體內(nèi)的微血管上，而在前列腺癌中則主要分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜上。但是Kuyumcu等[39]的研究結(jié)論卻略有不同，在19例HCC患者中，15例患者的18F-FDG PET/CT結(jié)果呈陽性，其中6例為高攝取，9例為中度攝取增高；16例患者的68Ga-PSMA PET/CT結(jié)果呈陽性，其中13例為高攝取，3例為中度攝取增高，該研究結(jié)果表明，18F-FDG和68Ga-PSMA攝取是相關(guān)的，HCC病灶對(duì)兩種顯像劑攝取的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與兩組實(shí)驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)（如病理類型、分期和樣本量）不一致有關(guān)，具體來說，兩組實(shí)驗(yàn)均以常規(guī)影像學(xué)方法為標(biāo)準(zhǔn)，患者大多沒有組織病理學(xué)檢查結(jié)果以及分型，Kuyumcu等[39]選取的是晚期HCC患者，而Kesler等[38]選取的是已確診但未接受任何治療的HCC患者。遺憾的是目前相關(guān)研究較少，樣本量偏小且沒有患者的組織病理學(xué)檢查結(jié)果，因此，其應(yīng)用還需大樣本量的研究證實(shí)，但由以上兩項(xiàng)研究結(jié)果可見，PMSA或可作為HCC患者特異性治療的靶點(diǎn)。

3.2 68Ga-成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，F(xiàn)API）-04

在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中，成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）過表達(dá)。FAPI是近兩年研究較多、發(fā)展最快的PET顯像劑，可應(yīng)用于全身多種類型的腫瘤及免疫球蛋白G4相關(guān)性疾病的顯像[40-41]。有研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI-04可在28種腫瘤中呈現(xiàn)不同程度的攝取，其在肉瘤、食管癌、乳腺癌、膽管癌以及肺癌中的平均SUVmax>12；在嗜鉻細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、DTC、囊腺癌和胃癌中，其攝取較低（平均SUVmax<6）；在HCC、結(jié)直腸癌、頭頸部癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌中，其平均SUVmax（6～12）相對(duì)適中[40]。與18F-FDG PET/CT相比，行68Ga-FAPI PET/CT前，患者無需節(jié)食或禁食，且可以在注射示蹤劑幾分鐘后開始圖像采集。T/NT與18F-FDG PET/CT相同甚至更高[42]。在Shi等[43]的研究中，16例經(jīng)手術(shù)或組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為肝內(nèi)惡性病變的患者攝取68Ga-FAPI-04的平均SUVmax為8.36±4.21（2.21～15.86）；75%的肝內(nèi)原發(fā)HCC病灶的放射性攝取明顯增高，12.5%的病灶在基質(zhì)細(xì)胞中有中度攝取增高，故68Ga-FAPI-04對(duì)HCC（特別是分化程度低、FAP表達(dá)水平高的病灶）具有很高的診斷靈敏度。

4 小結(jié)與展望

盡管18F-FDG PET/CT已成為無創(chuàng)診斷HCC的重要工具，尤其在分期和檢測(cè)轉(zhuǎn)移灶方面發(fā)揮重要作用，但在一些情況下，SUV的增高不顯著，導(dǎo)致其診斷靈敏度較低，從而限制了其臨床應(yīng)用。為了提高PET/CT診斷HCC的靈敏度，許多新技術(shù)和方法已被發(fā)明和應(yīng)用。其中，雙示蹤劑聯(lián)合顯像是目前提高HCC診斷靈敏度的重要手段，新型放射性示蹤劑（18F-FSPG和68Ga-FAPI-04等）不斷問世，且在HCC的臨床研究中取得了令人滿意的結(jié)果，但還需大樣本量的研究進(jìn)行深入探索。不過隨著科研力度的加大，新型放射性示蹤劑必然會(huì)打破現(xiàn)有模式，更好地指導(dǎo)HCC的臨床診療工作。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明王濤負(fù)責(zé)命題的提出、文獻(xiàn)的收集與整理、綜述的撰寫與修訂；王春梅、李劍波負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集與整理；王雪梅負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的修訂。