尚康康 程兵

鄭州大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，河南省分子影像醫(yī)學重點實驗室 450052

甲狀腺癌是一種內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，易發(fā)人群是中青年女性。DTC占甲狀腺癌的90%以上[1]，主要包括乳頭狀癌和濾泡狀癌。現(xiàn)階段臨床上治療DTC的主要手段是手術(shù)切除+131I治療+甲狀腺激素替代治療。鈉碘同向轉(zhuǎn)運體（sodium-iodine symporter，NIS）位于甲狀腺濾泡上皮細胞的基膜上，131I能夠與其結(jié)合，通過內(nèi)照射作用清除術(shù)后殘留的組織和無法切除的轉(zhuǎn)移灶，且可提高甲狀腺球蛋白在隨訪過程中對疾病復發(fā)和轉(zhuǎn)移的預測價值[2]，降低疾病的復發(fā)率，并延長患者的生存期。然而，由于唾液腺中也有NIS的表達，故部分DTC患者接受131I治療后會發(fā)生唾液腺損傷，可能出現(xiàn)口干甚至吞咽困難等癥狀[3-4]。目前，臨床上尚無完全有效的治療藥物，因此，早期干預十分重要。DTC患者經(jīng)131I治療后發(fā)生唾液腺損傷的病理生理學機制已較為明確，我們對此進行簡述，并通過對相關(guān)文獻的歸納整理，重點對唾液腺損傷的評價及預防進行綜述。

1 唾液腺損傷的發(fā)生

甲狀腺作為重要的內(nèi)分泌器官，通過NIS攝取碘合成甲狀腺激素，從而促進機體的發(fā)育和代謝。DTC患者之所以對131I治療較為敏感，是因為腫瘤細胞膜上NIS的表達水平較高[5]。131I治療的原理為131I在衰變時釋放β射線，通過局部照射使腫瘤細胞變性和壞死。唾液腺中同樣存在NIS的表達，其主要位于小葉導管上皮細胞，也會攝取131I，且由于唾液腺血供豐富，131I的水平比血液中高30～40倍[6]，所以唾液腺不可避免地會受到影響。唾液腺由腮腺、頜下腺以及舌下腺組成。腮腺是純漿液性腺，體積最大；頜下腺和舌下腺是同時含有漿液性和黏液性腺泡的混合腺，黏液性腺泡中的黏蛋白能夠有效降低輻射影響，這使得在三對唾液腺中，腮腺對輻射最為敏感[7-8]。DTC患者經(jīng)131I治療后發(fā)生的唾液腺損傷有急慢性之分[9-10]，131I對導管及腺體實質(zhì)的直接殺傷作用會引發(fā)急性炎癥，多表現(xiàn)為腺體的腫脹和疼痛，其中，腮腺損傷最為常見，這與其形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)有關(guān)。研究結(jié)果表明，雙側(cè)腮腺炎比單側(cè)更為常見[11]。此外，當受損的導管發(fā)生狹窄或梗阻時，唾液無法排出，繼而導致其分泌量減少，同時，積聚在導管內(nèi)的唾液又會加重腺體腫痛，這些癥狀可為暫時性的，但仍有一部分患者會長期、反復出現(xiàn)，其唾液腺發(fā)生慢性損傷，難以發(fā)揮正常的生理功能。唾液中有黏蛋白、淀粉酶、溶菌酶和免疫球蛋白A等成分，具有潤滑口腔、消化食物和免疫抑菌等作用，長期唾液分泌不足會引起口干癥，甚至導致味覺減退、口腔炎、齲齒和吞咽困難等癥狀[12-13]。此外，電離輻射過程中產(chǎn)生的活性氧可間接引起堿基對突變，研究結(jié)果表明，經(jīng)131I治療的DTC患者比一般人群更易繼發(fā)唾液腺惡性腫瘤[14]。如今，隨著生活水平的提高，人們對生活質(zhì)量有了更高的要求，雖然131I治療可使DTC患者明顯獲益，但治療后繼發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥也不容忽視，其中，唾液腺損傷較為常見，因此，在臨床治療過程中應(yīng)當予以重視。

2 唾液腺損傷的評價

目前，對DTC患者經(jīng)131I治療后唾液腺損傷的評價主要有客觀檢查和主觀測定兩種方式?？陀^檢查是通過測定唾液腺的功能變化進行綜合評價，主要包括唾液分析（測量誤差較大）、彩色多普勒超聲（臨床應(yīng)用少）、MRI（尚處于臨床試驗階段）、腮腺造影（有創(chuàng)檢測）和唾液腺動態(tài)顯像（salivary gland scintigraphy，SGS）等方法。其中，SGS操作簡單且無創(chuàng)，通過SGS，臨床醫(yī)師既可以掌握唾液腺的位置和形態(tài)等基本信息，還可以分析唾液腺的攝取和排泌功能，故其已成為臨床上應(yīng)用較多且技術(shù)較為成熟的評估方法[6,15]。主觀測定是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)制定調(diào)查問卷，并進行跟蹤隨訪。Savage等[16]的研究結(jié)果表明，DTC患者經(jīng)131I治療后，急性唾液腺炎的發(fā)病率為10%～67%。Jeong等[17]的研究結(jié)果表明，有急性唾液腺炎病史的患者更易發(fā)生慢性唾液腺損傷。SGS有助于確定需要加強隨訪的患者，研究結(jié)果表明，患者的口干癥狀與SGS評分顯著相關(guān)[8,18]。此外，Maruoka等[18]認為，SGS能在患者出現(xiàn)癥狀前發(fā)現(xiàn)唾液腺功能障礙。因此，早期關(guān)注患者唾液腺損傷相關(guān)的功能變化及臨床表現(xiàn)具有重要意義。

2.1 SGS對唾液腺早期功能變化的評價

SGS能夠全面客觀地評價生理狀態(tài)下唾液腺的攝取和排泌功能，許多研究者在研究DTC患者經(jīng)131I治療后唾液腺早期的功能變化時使用了該檢測方法。目前，在關(guān)于131I治療對唾液腺早期功能影響的研究中，探討較多的是固定劑量（3.70 GBq）。盧彥祺等[19]通過分析40例DTC患者行131I治療前和治療后6個月的SGS結(jié)果發(fā)現(xiàn)，131I治療在短期內(nèi)未造成患者明顯的唾液腺攝取或排泌功能減退。周科和賈志云[20]通過研究23例DTC患者行131I治療前后的唾液腺功能發(fā)現(xiàn)，患者行131I治療后1個月，腮腺的攝取和排泌功能均較治療前顯著減退，并于3個月后有所恢復。趙寧寧等[21]的研究也得出了相似結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)，131I治療在短期內(nèi)導致的唾液腺功能損傷具有可逆性。而楊文定等[22]通過對53例行131I治療的DTC患者行SGS發(fā)現(xiàn)，短期（3個月）內(nèi)出現(xiàn)口干癥狀的患者[26.41%（14/53）]的唾液腺攝取功能無明顯變化，但排泌功能明顯受損，他們分析是因為NIS主要位于唾液腺小葉導管上皮細胞，所以導管首先會受到輻射影響，易發(fā)生狹窄和阻塞，同時，131I的潴留加劇了損傷而使唾液腺排泌功能受損。然而，Upadhyaya等[23]發(fā)現(xiàn)，36例DTC患者行131I治療后6個月，腮腺和頜下腺的攝取功能均顯著增強，而雙側(cè)腮腺的排泌功能沒有明顯改變，僅左側(cè)頜下腺的排泄率顯著降低，他們認為這是一種增加攝取來保證分泌的代償機制。此外，雖然頜下腺對輻射的敏感性較低，但因其具有黏液性腺泡，故在代償過程中會產(chǎn)生較多的黏液，從而引起導管阻塞，導致排泌功能受損。目前，關(guān)于首次使用固定劑量的131I（3.70 GBq）進行清甲治療后，DTC患者唾液腺功能的具體受損程度尚無定論，有研究結(jié)果顯示，131I治療在短期內(nèi)沒有對患者唾液腺的攝取和排泌功能造成明顯影響[19]；有研究結(jié)果顯示，患者行131I治療后早期唾液腺的攝取和排泌功能均較治療前顯著減退，但短期內(nèi)可逆[20-21]；有研究結(jié)果顯示，患者行131I治療后唾液腺的攝取功能無明顯變化，僅因?qū)Ч芤资軗p傷而發(fā)生排泌功能減退[22]；還有研究結(jié)果顯示，唾液腺可通過代償機制使排泌功能正常，而攝取功能顯著增強[23]。不同研究的研究對象、病例數(shù)量、早期干預措施以及隨訪時間等有一定差異，加之唾液腺有一定的自我修復能力，導致研究結(jié)果間存在一定差異。對于早期客觀檢查結(jié)果異常的患者，臨床上應(yīng)予以重視，對其加強隨訪并積極引導，盡可能避免不可逆性唾液腺損傷的發(fā)生。

2.2 唾液腺損傷的臨床表現(xiàn)

唾液腺損傷的主要臨床表現(xiàn)包括唾液腺的腫脹和疼痛、口干、吞咽困難及味覺減退等。研究結(jié)果表明，唾液腺損傷的發(fā)生率和嚴重程度與131I治療劑量呈正相關(guān)[8,20,24]。周科和賈志云[20]分別對23例DTC患者行高劑量131I治療（5.55 GBq）和低劑量131I治療（3.70 GBq），結(jié)果表明，行高劑量131I治療的患者唾液腺的各項功能指標均比行低劑量131I治療的患者差。Wu等[8]根據(jù)術(shù)后行131I治療累積劑量的不同，將DTC患者分為5組[未行131I治療（174例）、131I治療劑量為50～150 mCi（78例）、131I治療劑量為151～300 mCi（35例）、131I治療劑量為301～600 mCi（48例）、131I治療劑量>600 mCi（33例）]，所有患者均于治療后3個月行SGS，且研究者對部分患者進行了隨訪（中位隨訪期為4個月），觀察內(nèi)容包括口干、味覺減退、齲齒及腺體腫脹和疼痛等不良反應(yīng)，口干癥的嚴重程度參照腫瘤放射治療組織/歐洲癌癥研究治療組織的放射反應(yīng)分級標準分為正常、輕度、中度和重度4個等級[25]。結(jié)果顯示，只有少數(shù)患者出現(xiàn)了味覺減退、齲齒和腺體腫痛癥狀，而43.7%的患者出現(xiàn)了輕度、中度或重度的口干癥，通過分析發(fā)現(xiàn)，口干癥的嚴重程度和腺體的功能評分與131I治療的累積劑量顯著相關(guān)。Lee等[24]根據(jù)131I治療劑量的不同，對164例DTC患者進行了分組[131I治療劑量為1100 MBq（46例）、131I治療劑量為3700 MBq（45例）、131I治療劑量為5550 MBq（62例）、131I治療劑量為7400 MBq（4例）、行2次以上治療（7例）]，并對所有患者進行了6～27個月的隨訪，其中，76例（46.3%）患者出現(xiàn)了與唾液腺功能障礙相關(guān)的癥狀，根據(jù)患者的主觀癥狀（腺體的腫脹、疼痛及口干）對唾液腺功能障礙進行評價，結(jié)果表明，以上癥狀最常發(fā)生于131I治療后6個月內(nèi)[36.8%（28/76）]，且隨著131I治療劑量的增加，唾液腺功能障礙的發(fā)生率也隨之升高。由此可見，臨床上應(yīng)格外關(guān)注行高劑量131I治療的患者，必要時應(yīng)結(jié)合患者的主觀癥狀和客觀檢查結(jié)果，在早期對唾液腺的功能狀態(tài)進行綜合評定，并積極引導其在生活、飲食等方面加以重視，如多喝水、注意口腔衛(wèi)生等，盡可能減少味覺減退和口腔反復感染等嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 唾液腺損傷的預防

目前，131I治療導致的口干癥尚無確切的臨床治療方案，主要治療方法是通過預防急性唾液腺損傷來減少慢性損傷的發(fā)生[26]，因此，積極的早期干預極為重要。

3.1 常見的預防措施

一些護理措施（如物理降溫和局部按摩等）對預防唾液腺的輻射損傷有一定的積極作用。然而，現(xiàn)階段研究較多的是應(yīng)用氨磷汀、膽堿能受體激動劑和酸制劑（如維生素C和檸檬酸）等藥物或食物進行預防。氨磷汀的活性代謝物質(zhì)WR-1065能夠與細胞內(nèi)的DNA核蛋白結(jié)合而使其不易被降解，從而起到保護細胞的作用，氨磷汀常應(yīng)用于頭頸部放療中，然而，一項大樣本量的臨床Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用與不應(yīng)用氨磷汀進行干預的DTC患者，其唾液腺受損程度的差異無統(tǒng)計學意義[27]。此外，關(guān)于氨磷汀能否保護正常的甲狀腺組織和高分化的甲狀腺癌細胞，目前尚無權(quán)威的結(jié)論，加之其價格昂貴，患者用藥后可能會出現(xiàn)血壓下降等不良反應(yīng)，所以其應(yīng)用并未普及。膽堿能受體激動劑可通過促進副交感神經(jīng)興奮而刺激唾液分泌，其中，毛果蕓香堿是應(yīng)用最普遍的藥物，其最早被用于患者行頭頸部放療后的唾液腺保護，但在DTC患者行131I治療的過程中，毛果蕓香堿對唾液腺的保護作用仍無有效的證據(jù)支持。在Haghighatafshar等[28]的研究中，11例DTC患者在行131I治療后2 h口服5 mg鹽酸毛果蕓香堿，并在接下來的48 h 內(nèi)每8 h繼續(xù)服用1次，與之對照，11例DTC患者在相同的時間口服外觀相似的安慰劑，結(jié)果表明，毛果蕓香堿在給藥后48 h內(nèi)對患者腮腺中131I的含量無明顯影響。通過對所有患者進行6個月的隨訪，他們發(fā)現(xiàn)，兩組患者唾液腺損傷相關(guān)癥狀（口干、味覺減退、齲齒和吞咽困難）發(fā)生率的差異亦無統(tǒng)計學意義。此外，作為一種神經(jīng)受體激動劑，毛果蕓香堿也有一些常見的不良反應(yīng)，如面色潮紅、出汗和惡心等，故尚未常規(guī)應(yīng)用于臨床。使用酸性藥物或食物刺激唾液分泌因方法簡便、價格低廉且無明顯的不良反應(yīng)，已成為目前臨床上最常用的唾液腺損傷干預措施，但其仍存在一些爭議。一方面，酸刺激可以促進唾液分泌，Van Nostrand等[29]認為，在131I治療過程中，檸檬汁的反復刺激可以縮短131I的潴留時間，這能在一定程度上緩解病癥，減少損傷；另一方面，酸刺激又會增加局部血流灌注，Jentzen等[30]的研究結(jié)果顯示，酸刺激可有效增加唾液腺的131I吸收，這種“反彈效應(yīng)”使得接受酸刺激的患者比未接受酸刺激的患者的131I吸收增加約28%。因此，以上兩方面的凈效應(yīng)決定了酸刺激對唾液腺損傷的最終預防效果。

3.2 酸刺激的應(yīng)用研究

在Liu等[31]的研究中，72例DTC患者在接受131I治療后的不同時間點（1、5、13、25 h）含服維生素C以刺激唾液腺，結(jié)果表明，維生素C對唾液腺131I吸收劑量的影響有限。在Nakada等[32]的一項前瞻性研究中，116例DTC患者在131I治療后1 h內(nèi)行酸刺激（患者在清醒狀態(tài)下每1～2 h含化1～2顆檸檬酸糖），另外139例DTC患者在131I治療后24 h行酸刺激（方法同前），結(jié)果表明，131I治療后24 h行酸刺激的患者唾液腺炎和口干癥的發(fā)生率明顯低于131I治療后1 h內(nèi)行酸刺激的患者，可見檸檬糖的早期刺激可能導致唾液腺損傷的發(fā)生率升高，故建議最好在患者接受131I治療后24 h再行酸刺激。同時，該研究結(jié)果還表明，在接受131I治療后的24 h內(nèi)，患者唾液腺的131I吸收劑量是總吸收劑量的（86.08±7.89）%。另有研究結(jié)果表明，唾液腺的攝碘高峰多在行131I治療后的1～2 h，此后開始下降，24～48 h后基本無131I潴留[33]。Kulkarni等[34]檢測了9例DTC患者在123I給藥后2～4 h腮腺中的放射性藥物動力學，發(fā)現(xiàn)檸檬汁刺激并沒有導致“反彈效應(yīng)”，相反，腮腺中的潛在131I吸收劑量平均降低了34.2%。青春等[35]對單次給予30 mCi131I治療的88例DTC患者進行了分組，A、B兩組患者分別在行131I治療后2、24 h開始含服維生素C片（10 mg/次，3次/d，連續(xù)6 d），C組患者未行酸刺激，通過隨訪對唾液腺炎的發(fā)生率進行評定。結(jié)果表明，A、B兩組患者唾液腺炎的發(fā)生率低于C組，且A、B兩組間的差異無統(tǒng)計學意義，故他們認為，行131I治療后2 h和24 h含服維生素C片能夠有效降低唾液腺炎的發(fā)生率。在朱玉泉等[36]的研究中，309例DTC患者分別于接受131I治療后2、12、24 h開始含服維生素C片（10 mg/次，3次/d），且每隔2 h喝1次檸檬水，每次50 mL，堅持1周，結(jié)果顯示，在131I治療后2 h行酸刺激的干預效果最好。王琦等[37]進行了一項小樣本量（68例）DTC患者的隨機對照試驗，但未強調(diào)酸刺激的具體時間，一組患者在131I治療前1周內(nèi)及治療后3周內(nèi)每天含服檸檬酸（0.2 g/次，3次/d），另一組患者于相同時間含服礦泉水，所有患者均在131I治療前1 d及治療后3個月行SGS以評估唾液腺功能，結(jié)果顯示，短期含服檸檬酸對唾液腺具有保護作用，但是由于該研究的樣本量小且隨訪時間短，故具有一定的局限性。由此可見，關(guān)于酸刺激是否對唾液腺具有保護作用、酸制劑何時應(yīng)用以及如何應(yīng)用效果最佳等問題尚無明確結(jié)論，但同時，這些問題也最具研究價值，需要大樣本量的對照試驗進行進一步研究。

4 小結(jié)與展望

甲狀腺癌在我國的發(fā)病率逐年上升，DTC作為主要的病理亞型，發(fā)病率亦持續(xù)上升。如今，國民的生活水平大大提高，臨床上在治療疾病的同時更要兼顧患者的生活質(zhì)量。131I治療對DTC患者唾液腺造成的不良反應(yīng)已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注，為了減少慢性唾液腺損傷的發(fā)生，應(yīng)提前進行預防和保護。雖然已有許多研究者對此進行了多方面的研究，但仍未發(fā)現(xiàn)完全有效的處理方案，因此，廣大研究者仍需進行更多探索。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明尚康康負責文獻的收集與整理、綜述的撰寫；程兵負責命題的提出、綜述的審閱與修訂。