陳勁松，鄭俊峰，周謙武

(1.廣東省深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518109；2.國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣東省深圳市第三人民醫(yī)院肺病二科，廣東 深圳 518112；3.廣東省惠州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 惠州 516000)

作為一種常見的慢性傳染性疾病，結(jié)核病可累及全身各個(gè)器官，早期診斷存在不確定性[1]。結(jié)核病在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率較高，其防控治理是一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由結(jié)核分枝桿菌感染所引起的腦膜和脊膜非化膿性的炎癥性疾病，是結(jié)核病中預(yù)后最差的類型，分析TBM患者院內(nèi)結(jié)局的影響因素對(duì)鑒別診斷及臨床指導(dǎo)具有重要價(jià)值，也可對(duì)患者預(yù)后評(píng)估提供全面的參考[3]。本研究旨在探討影響TBM患者近期預(yù)后的危險(xiǎn)因素，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2005年—2019年在廣東省深圳市第三人民醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院和惠州市第一人民醫(yī)院住院治療的TBM患者310例，其中疾病好轉(zhuǎn)287例為疾病好轉(zhuǎn)組，病死23例為病死組。

本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 本研究納入的TBM患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床癥狀：頭痛、易激惹、嘔吐、發(fā)熱、頸項(xiàng)強(qiáng)直、癲癇、局部神經(jīng)損害表現(xiàn)、意識(shí)改變、昏睡。所有患者均符合2010國(guó)際結(jié)核病專家診斷共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)[4]，將TBM分為確定的TBM和高度可能的TBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。

出院時(shí)臨床結(jié)局判斷標(biāo)準(zhǔn)為病死和疾病好轉(zhuǎn)。其中病死為患者經(jīng)治療病情日趨加重直至死亡。 本研究中出現(xiàn)死亡的患者均和TBM相關(guān)。疾病好轉(zhuǎn)為患者的臨床癥狀得到改善或者痊愈，腦脊液檢查的各項(xiàng)指標(biāo)包括葡萄糖、蛋白含量、氯化物水平和細(xì)胞數(shù)好轉(zhuǎn)或正常[7]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)為： ①根據(jù)病史、輔助檢查等資料，確診為TBM者；②病例出院時(shí)有明確臨床結(jié)局(疾病好轉(zhuǎn)或病死)者；③ 年齡1～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院的結(jié)果不明確者；②合并有艾滋病等重大傳染性疾病者；③近期有重大手術(shù)、外傷者；④使用免疫抑制劑者；⑤妊娠者；⑥近期合并急性腦梗死、缺血性心臟病、急性肝炎、各種類型糖尿病者；⑦伴隨了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病者；⑧接受心臟或腦血管支架植入治療者；⑨合并有腦部疾病如腦腫瘤、腦動(dòng)靜脈畸形者；⑩病前存在中重度精神心理疾病者。

1.4資料收集 臨床資料、臨床體格檢查和腰穿操作均由兩名高年資主治醫(yī)師進(jìn)行，按照意識(shí)障礙標(biāo)準(zhǔn)分為清醒和意識(shí)障礙兩種狀態(tài)，其中有覺醒度改變的(包括嗜睡、昏睡、昏迷或意識(shí)不清)即為存在意識(shí)障礙。顱內(nèi)壓收集入院7 d內(nèi)首次腰穿結(jié)果。腦脊液和血液實(shí)驗(yàn)室檢查為收集入院7 d內(nèi)首次獲取的實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括外周血化驗(yàn)結(jié)果如血糖、血氯化物、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比率等。以及腦脊液常規(guī)和生化檢查結(jié)果，如腦脊液顏色、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白濃度、葡萄糖濃度、氯化物濃度等。頭顱影像學(xué)檢查為入院后首次頭顱核磁共振檢查結(jié)果。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。非正態(tài)分析的計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用二分類Logistic回歸分析，多因素校正采用偏最大似然估計(jì)前進(jìn)法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 病死組和疾病好轉(zhuǎn)組性別、年齡、住院時(shí)間、體溫等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病死組入院時(shí)存在意識(shí)障礙、克氏征陽(yáng)性和錐體束征陽(yáng)性的發(fā)生率均高于疾病好轉(zhuǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病死組入院時(shí)外周血葡萄糖濃度顯著高于疾病好轉(zhuǎn)組，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于疾病好轉(zhuǎn)組，外周血淋巴細(xì)胞百分比顯著低于疾病好轉(zhuǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2兩組腦脊液生化檢驗(yàn)結(jié)果比較 兩組顱內(nèi)壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞百分比、腦蛋白、腦葡萄糖、腦氯化物和腺苷脫氨酶水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病死組的腦脊液顏色有色(淡黃色、黃色或渾濁)的發(fā)生率高于疾病好轉(zhuǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腦脊液生化檢驗(yàn)結(jié)果比較Table 2 Comparison of biochemical test results of cerebrospinal fluid between two groups [M(QR)]

2.3兩組頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果比較 病死組和疾病好轉(zhuǎn)組腦膜強(qiáng)化陽(yáng)性、腦梗死陽(yáng)性和顱內(nèi)高信號(hào)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病死組的腦積水陽(yáng)性發(fā)生率高于疾病好轉(zhuǎn)組，腦結(jié)核瘤陽(yáng)性發(fā)生率低于疾病好轉(zhuǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果比較Table 3 Comparison of head imaging examination results between two groups (例數(shù))

2.4多因素Logistic回歸分析結(jié)果 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的意識(shí)障礙、克氏征陽(yáng)性、錐體束征陽(yáng)性、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血淋巴細(xì)胞百分比、血糖、腦脊液顏色(有色)、腦積水陽(yáng)性、腦結(jié)核瘤陽(yáng)性9個(gè)因素引入多變量二分類Logistic回歸模型中，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比和血糖均為連續(xù)型計(jì)量資料，多因素分析結(jié)果顯示，入院時(shí)的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血淋巴細(xì)胞百分比以及血糖為影響TBM患者近期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 4 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 討 論

目前，TBM患者的診斷和預(yù)后評(píng)估仍缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)診斷明確的TBM患者進(jìn)行院內(nèi)結(jié)局的短期預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)分析，有助于對(duì)患者治療的選擇和預(yù)后的評(píng)估[8]。

本研究結(jié)果顯示，意識(shí)障礙、克氏征陽(yáng)性、錐體束征陽(yáng)性、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血淋巴細(xì)胞百分比、腦脊液顏色(有色)、腦積水陽(yáng)性、腦結(jié)核瘤陽(yáng)性可能與TBM患者的預(yù)后有關(guān)。病死組的克氏征陽(yáng)性、錐體束征陽(yáng)性、腦脊液顏色呈有色(淡黃色或黃色)的發(fā)生率高于預(yù)后疾病好轉(zhuǎn)組，可能是由于患者的腦實(shí)質(zhì)和血腦屏障破壞嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)強(qiáng)，因此預(yù)后不良[9]。由于TBM患者具有病程長(zhǎng)、病理機(jī)制不明確和宿主的免疫變異等特點(diǎn)，TBM患者的預(yù)后難以預(yù)測(cè)。與疾病好轉(zhuǎn)的TBM患者比較，病死組的年齡較大，入院時(shí)精神狀態(tài)、潛在的共病和白細(xì)胞增多的可能性更大[10]。研究表明，疾病分期、顱神經(jīng)麻痹[11]、局灶性無(wú)力、入院時(shí)癲癇或昏迷等4項(xiàng)臨床指標(biāo)以及腦積水、梗死和結(jié)核瘤等放射學(xué)體征已被評(píng)估為TBM死亡和神經(jīng)后遺癥的預(yù)測(cè)因素[12]。Gu等[13]研究顯示高齡、意識(shí)障礙、入院時(shí)格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分低、合并腦積水是TBM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于有危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)及時(shí)行診斷性抗結(jié)核治療和合理的激素治療，以降低病死率和致殘率。Raut等[14]研究顯示大約2/3的TBM患者出現(xiàn)腦積水，對(duì)預(yù)后造成不良影響。張莉等[15]研究表明患者外周神經(jīng)功能障礙、顱神經(jīng)麻痹、腦脊液蛋白含量升高為TBM預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究與其結(jié)果基本一致。說(shuō)明意識(shí)障礙對(duì)TBM患者的恢復(fù)具有較差的影響。

另有研究顯示腦梗死是TBM病死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[16]。TBM患者的腦梗死主要累及穿支血管和皮質(zhì)分支血管，而非“結(jié)核區(qū)”和“缺血區(qū)”血管。TBM腦梗死跟治療3個(gè)月時(shí)較差的預(yù)后有關(guān)，而與6個(gè)月時(shí)較差的預(yù)后無(wú)關(guān)[17]，可能是由于基底神經(jīng)節(jié)腔隙性卒中發(fā)生率高，與大卒中比較預(yù)后較好。

多因素的Logistic回歸分析結(jié)果表明，入院時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周血淋巴細(xì)胞百分比及血糖是影響TBM患者院內(nèi)不良結(jié)局(死亡)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。較高的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、較低的外周血淋巴細(xì)胞比率和較高的血糖預(yù)測(cè)較差的短期預(yù)后。既往研究結(jié)果表明，細(xì)胞免疫應(yīng)答在控制結(jié)核分枝桿菌感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用，然而和其相關(guān)的免疫學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。眾所周知，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞亞群，尤其是CD4+在結(jié)核分枝桿菌的免疫中發(fā)揮非常重要的作用。Yasar等[18]研究認(rèn)為，TBM病死患者外周血白細(xì)胞增多的可能性更大，是TBM病死最重要的預(yù)測(cè)因素，本研究與其一致。Wang等[19]認(rèn)為TBM患者外周血單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例<9%或>25%是活動(dòng)性結(jié)核病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。外周血單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值與多種疾病的預(yù)后有關(guān)，包括多種類型的癌癥、HIV和肺結(jié)核。然而，在未感染艾滋病病毒的患者中，病死率與較高的腦脊液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，血糖升高也是TBM患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，考慮跟內(nèi)分泌代謝紊亂、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療結(jié)核、炎癥反應(yīng)的影響等有關(guān)，但需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

本研究仍有一定的局限性，首先入組的臨床結(jié)局較差的研究患者相對(duì)較少，尚沒(méi)有在大樣本中評(píng)估TBM患者近期預(yù)后的影響因素；其次，研究設(shè)計(jì)為回顧性的分析，無(wú)法避免結(jié)果出現(xiàn)偏倚。本研究的結(jié)論尚需要大樣本，前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。