王珊，李志浩，張程亮

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院藥學(xué)部，十堰 442008；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

疼痛是惡性腫瘤患者常見的伴隨癥狀，新發(fā)癌癥患者中30%～60%伴有不同程度的疼痛，而晚期患者則60%～90%都存在疼痛問題[1-2]。癌癥疼痛(癌痛)患者常由于疾病本身和其并發(fā)癥的進展，以及放化療對內(nèi)臟器官造成的損害而導(dǎo)致肝腎功能不全，進一步影響鎮(zhèn)痛藥物在體內(nèi)的代謝和排泄，從而對藥物療效和安全性產(chǎn)生影響[3]。如何為這類患者選擇合適的鎮(zhèn)痛藥物，提高鎮(zhèn)痛效果的同時減少藥源性損害，是臨床需要慎重考慮的問題。本文介紹臨床藥師參與1例肝功能不全癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療，通過分析患者病情，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整鎮(zhèn)痛治療方案并監(jiān)護癌痛治療過程，取得了滿意效果。

1 病例摘要

1.1基本信息 患者，女，65歲，身高160 cm，體質(zhì)量52 kg。因“直腸肛管腺癌術(shù)后末次化療后1周、骶尾部疼痛”于2018年9月20日入院。2013年7月20日患者因“便后滴血半年”就診，確診直腸癌，行手術(shù)治療，術(shù)后分期：直腸腺癌pT1N0M0Ⅰ期，后未行其他治療。2017年8月10日患者右側(cè)骶尾部區(qū)域脹痛，進行性加重。PET-CT示盆底術(shù)區(qū)偏右側(cè)代謝增高軟組織密度影，局部復(fù)發(fā)可能性大，并可能累及右側(cè)坐骨體及梨狀肌。遂行局部姑息放療及FOLFOX方案化療6周期，期間進行鎮(zhèn)痛治療，具體藥物不詳，骶尾部疼痛有緩解。2018年2月24日復(fù)查病情進展，后行FOLFIRI方案化療6周期、雷替曲塞單藥化療2周期，聯(lián)合唑來膦酸治療，患者耐受可。2018年9月12日完成末次化療，骶尾部和臀部肌肉脹痛，予鹽酸羥考酮緩釋片80 mg，po，q12h；塞來昔布膠囊200 mg，po，bid；普瑞巴林膠囊75 mg，po，bid；控制疼痛，療效欠佳，疼痛數(shù)字分級法(NRS)評分5～6，爆發(fā)痛每天3～4次?；颊咭倚透窝?乙肝)10余年，過敏史無特殊，否認家族遺傳史，無吸煙飲酒史。

入院查體：體溫(T)36.7 ℃，脈搏(P)105次·min-1，呼吸率(R)16次·min-1，血壓(BP)114/92 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，NRS評分5～6。神志清楚，面容正常，全身淺表淋巴結(jié)未見腫大，皮膚無黃染。骶尾部脹痛，偶有刺痛，臀部肌肉腫脹，跛行。腹部無明顯壓痛和反跳痛，雙腎區(qū)叩擊痛(-)，Murphy(-)，雙下肢無水腫，腸鳴音正常。血生化示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)62 U·L-1、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)39 U·L-1、堿性磷酸酶(ALP)319 U·L-1、總膽紅素(T-BiL)37 μmol·L-1、直接膽紅素(D-BiL)21 μmol·L-1，其余正常；乙肝表面抗原245.60 U·mL-1、乙肝核心抗體(+)、乙肝病毒DNA定量(-)；血常規(guī)、凝血功能正常。入院診斷：難治性癌痛；直腸腺癌綜合治療后多發(fā)轉(zhuǎn)移(骨盆、肺)；肝功能異常。

1.2治療過程 入院第1天，動態(tài)評估患者疼痛，NRS評分5，活動時有加重，繼續(xù)給予鹽酸羥考酮緩釋片80 mg，po，q12h；塞來昔布膠囊200 mg，po，bid；普瑞巴林膠囊75 mg，po，bid；期間爆發(fā)痛3次，予嗎啡注射液10 mg皮下注射(hypodermic injection，ih)解救。第2天，鹽酸羥考酮緩釋片加量至100 mg，po，q12h；其余治療不變，NRS評分3，爆發(fā)痛2次。第3天，患者嗜睡，NRS評分2～3，爆發(fā)痛2次。第4天，患者嗜睡、乏力、厭食，血生化結(jié)果示ALT 112 U·L-1，AST 64 U·L-1，ALP 424 U·L-1，T-BiL 67 μmol·L-1，D-BiL 35 μmol·L-1；自身免疫性抗體檢測(-)。肝膽腹膜后磁共振(MRI)示肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)狀低密度影，考慮轉(zhuǎn)移性病變；膽囊、脾臟、胰腺、雙腎未見明顯異常。臨床藥師建議停用塞來昔布膠囊和普瑞巴林膠囊，并將鹽酸羥考酮緩釋片替換為芬太尼透皮貼劑，醫(yī)師采納。鎮(zhèn)痛方案調(diào)整過程和NRS評分見表1。第7天，NRS評分4，血生化ALT 103 U·L-1，AST 51 U·L-1，ALP 356 U·L-1，T-BiL 54 μmol·L-1，D-BiL 28 μmol·L-1。第10天，NRS評分2，血生化ALT 76 U·L-1，AST 38 U·L-1，ALP 248 U·L-1，T-BiL 34 μmol·L-1，D-BiL 18 μmol·L-1。第13天，NRS評分2，血生化ALT 42 U·L-1，AST 30 U·L-1，ALP 147 U·L-1，T-BiL 18 μmol·L-1，D-BiL 7.6 μmol·L-1。第16天，患者精神狀態(tài)良好，NRS評分2，要求出院。隨訪1個月，患者肝功能維持穩(wěn)定，疼痛控制良好。

表1 患者鎮(zhèn)痛方案調(diào)整和NRS評分

2 討論

2.1患者肝功能不全的原因 該患者末次給予雷替曲塞化療后第8天入院，入院診斷肝功能異常，第4天復(fù)查血生化，提示肝功能不全進展。該患者肝功能不全的原因可從以下幾方面進行分析。

2.1.1基礎(chǔ)疾病 患者的基礎(chǔ)疾病如肝炎、腫瘤肝轉(zhuǎn)移等均為肝功能不全的高危因素[4-5]。該患者于2013年7月20日確診直腸腺癌，既往乙肝病史10余年，本次入院乙肝病毒DNA定量(-)，無飲酒史，自身免疫性抗體全套檢測正常，但入院第4天影像學(xué)檢查顯示肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)狀低密度影，考慮轉(zhuǎn)移性病變。因此，該患者肝功能不全不能排除腫瘤肝轉(zhuǎn)移的影響因素。

2.1.2腫瘤治療 患者自發(fā)病以來，行局部姑息放療和FOLFOX、FOLFIRI等多種方案化療。末次化療方案為雷替曲塞單藥化療(第2周期)，根據(jù)說明書和相關(guān)文獻報道[6-7]，雷替曲塞導(dǎo)致的ALT和AST的可逆性升高發(fā)生率分別為14%和16%，通常為無癥狀和自限性，發(fā)生時間多出現(xiàn)在化療第2周期?；颊吒喂δ墚惓５陌l(fā)生與雷替曲塞的化療存在合理的時間關(guān)系，因此該患者前期所接受雷替曲塞的化療可能也會對肝臟造成一定損害。

2.1.3其他藥物 患者入院前1周開始使用塞來昔布、普瑞巴林和羥考酮進行鎮(zhèn)痛治療。塞來昔布屬于非甾體類抗炎藥，此類藥物具有廣泛的肝損傷作用。文獻報道，塞來昔布肝毒性的發(fā)生率(0.8%)，與其他非選擇性非甾體類鎮(zhèn)痛藥物相似[8]。臨床以ALT/AST和ALP的升高為常見[9-10]，發(fā)生時間可見于用藥后的1～40 d內(nèi)，中位數(shù)12 d[8]。采用Roussel Uclaf因果關(guān)系評價法(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)即Dana量表對塞來昔布與該患者肝損傷的因果關(guān)系評分為6分，關(guān)聯(lián)性評價為很可能。普瑞巴林在臨床應(yīng)用中有肝損傷的報道，癥狀多出現(xiàn)在用藥后的3～14 d[11]。采用RUCAM量表對普瑞巴林與肝損傷的因果關(guān)系評分為4分，關(guān)聯(lián)性評價為可能。筆者目前尚未見羥考酮導(dǎo)致肝損傷的文獻報道，且藥品說明書中亦未記錄其具有肝損傷的不良反應(yīng)。因此，該患者的肝功能異常和入院后第4天肝功能不全加重的發(fā)生與塞來昔布和普瑞巴林的使用存在合理的時間關(guān)系，與此兩種藥物具有關(guān)聯(lián)性。

綜上分析，該患者的肝功能不全考慮有腫瘤肝轉(zhuǎn)移的高危因素，也存在化療及使用塞來昔布和普瑞巴林等引起或加重肝損傷的可能。

2.2該患者鎮(zhèn)痛治療藥物的調(diào)整

2.2.1停用可疑藥物 《藥物性肝損傷診治指南2015》指出[12]，藥物性肝損傷的基本治療原則之一是及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。該患者入院時肝功能異常，入院第4天復(fù)查肝功能指標進一步升高，并出現(xiàn)乏力、厭食癥狀，考慮肝損傷加重。根據(jù)上述有關(guān)藥物所致肝損傷的可能性分析，應(yīng)停用可疑藥物，患者目前已經(jīng)停止了化療，因此臨床藥師建議停用塞來昔布膠囊和普瑞巴林膠囊，醫(yī)生采納建議。

2.2.2該患者阿片藥物的輪替

①使用羥考酮的分析。該患者此次入院期間羥考酮劑量調(diào)整至100 mg，q12h。羥考酮在體內(nèi)通過肝臟CYP酶系代謝為去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮。與正常人比較，輕中度肝功能障礙患者的血漿羥考酮和去甲羥考酮峰值濃度和AUC增高，羥考酮的清除半衰期延長2.3 h[13]。肝功能低下患者的羥考酮清除率顯著低于肝功能正常的健康人群，可能造成羥考酮蓄積，增加不良反應(yīng)發(fā)生率[14]。對于輕、中度肝功能異常者，應(yīng)用羥考酮是安全的，必要時調(diào)整劑量；對于重度肝功能不全患者來說，羥考酮血藥濃度變化過大，應(yīng)慎重應(yīng)用[15]。羥考酮說明書提示中重度肝功能障礙者禁用?；颊呷朐簳r為輕度肝功能異常，入院第3天患者出現(xiàn)嗜睡，第4天檢驗結(jié)果顯示ALT、AST、ALP、T-BiL、D-BiL均進一步升高，進展為中度肝功能異常。同時，該患者出現(xiàn)嗜睡、乏力、厭食等表現(xiàn)，臨床藥師考慮可能是肝功能不全導(dǎo)致羥考酮蓄積而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，繼續(xù)使用鹽酸羥考酮緩釋片存在較大風(fēng)險，因此建議停用，醫(yī)師采納建議。

②鎮(zhèn)痛藥物的選擇。該患者已經(jīng)出現(xiàn)中度肝功能不全，且可能因羥考酮蓄積導(dǎo)致嗜睡等不良反應(yīng)[16]，因此需要考慮更換其他鎮(zhèn)痛藥物。在所有阿片類藥物中，芬太尼主要經(jīng)肝臟中的CYP3A4代謝為無活性的產(chǎn)物，雖然肝功能下降會延遲其清除，但是其藥動學(xué)與正常人比較無顯著變化[17]。因此，對于肝功能不全患者，芬太尼透皮貼劑劑量通常不需要調(diào)整[18]。根據(jù)該患者目前的肝功能狀態(tài)，臨床藥師建議替換為芬太尼透皮貼劑。

③阿片藥物輪替過程的分析。該患者入院第3天，給予鹽酸羥考酮緩釋片100 mg，po，q12h，爆發(fā)痛2次，鹽酸嗎啡注射液10 mg ih解救。根據(jù)《NCCN成人癌痛指南2019》[19]中的阿片藥物替換原則，將該患者前24 h服用的阿片類藥物劑量換算為口服嗎啡劑量為360～460 mg。芬太尼透皮貼劑說明書中推薦，口服嗎啡劑量24 h 315～404 mg，替換貼劑100 μg· h-1，即16.8 mg。然而芬太尼透皮貼劑使用后，血清芬太尼通常需要12～24 h達到穩(wěn)態(tài)濃度?！禢CCN成人癌痛指南2019》[19]建議換用芬太尼貼劑后按需為患者補充嗎啡或其他短效阿片類藥物，尤其在最初的8～24 h內(nèi)，直至芬太尼濃度達到穩(wěn)態(tài)。因此，該患者在阿片輪換時繼續(xù)鹽酸羥考酮緩釋片100 mg使用一次。爆發(fā)痛時予鹽酸嗎啡注射液10 mg，ih；根據(jù)每天按需給藥的阿片藥物平均劑量增加芬太尼透皮貼劑的劑量，增加幅度宜為12 μg· h-1或25 μg· h-1[20-21]，第7天加用芬太尼透皮貼劑25 μg· h-1，即總量為21 mg。經(jīng)過阿片輪換后，NRS評分逐步降至2，爆發(fā)痛<3次·d-1，患者疼痛控制穩(wěn)定。阿片藥物輪替過程中患者嗜睡、厭食、乏力癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能相關(guān)指標逐漸降低，且無其他不良反應(yīng)。

3 結(jié)束語

本文報道了1例伴肝功能不全難治性癌痛的藥物治療病例，臨床藥師通過對患者肝功能不全的原因進行分析，建議停用了有潛在肝毒性的塞來昔布膠囊和普瑞巴林膠囊，并根據(jù)羥考酮和芬太尼的藥動學(xué)特點及其在肝功能不全患者中潛在的蓄積風(fēng)險，結(jié)合患者肝功能不全的程度，推薦使用了芬太尼透皮貼劑的給藥方案，并根據(jù)該患者鎮(zhèn)痛藥物使用情況、癌痛治療相關(guān)指南、疼痛的治療效果和阿片藥物換算的公式，進行了阿片藥物的輪替和藥物劑量的確定。在鎮(zhèn)痛治療過程中，臨床藥師對患者進行了密切的藥學(xué)監(jiān)護和出院后隨訪，保證了鎮(zhèn)痛治療的效果，提高了患者藥物治療的安全性，體現(xiàn)了臨床藥師在藥學(xué)服務(wù)中的專業(yè)價值。