師琳，吳春雙，張茂

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科 浙江省嚴(yán)重創(chuàng)傷與燒傷診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室浙江省急危重癥臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310009)

在急危重癥監(jiān)護(hù)病房中，瞳孔檢查是最常用的監(jiān)測(cè)手段之一，其內(nèi)容主要包括瞳孔尺寸、形狀、對(duì)稱性和對(duì)光反應(yīng)等[1]。臨床醫(yī)師可通過(guò)瞳孔檢查及其變化，快速評(píng)估患者的中腦功能及神經(jīng)預(yù)后[2]。在國(guó)內(nèi)，目前仍主要依靠傳統(tǒng)的直尺和瞳孔筆進(jìn)行主觀評(píng)估，其操作雖簡(jiǎn)單便捷，但結(jié)果描述粗糙模糊，如“靈敏”“遲緩”或“無(wú)反應(yīng)”等[3]。當(dāng)急危重癥患者的瞳孔尺寸或光反應(yīng)發(fā)生細(xì)微變化時(shí)，主觀評(píng)估難以準(zhǔn)確測(cè)定[4]，甚至可能因此延誤診療。同時(shí)，檢查經(jīng)驗(yàn)的不同以及非標(biāo)準(zhǔn)化光源的因素也使得傳統(tǒng)瞳孔測(cè)量結(jié)果的可靠性有限。

自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)的出現(xiàn)為瞳孔檢查提供了更可靠的方法，其不僅能夠提供標(biāo)準(zhǔn)化光源，自動(dòng)定量地測(cè)量和記錄瞳孔的尺寸、光反射[5]，還能測(cè)定瞳孔擴(kuò)張反射[6]。Couret等[4]采用傳統(tǒng)手動(dòng)測(cè)量和瞳孔測(cè)量?jī)x對(duì)腦損傷患者進(jìn)行瞳孔檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與瞳孔測(cè)量?jī)x相比，傳統(tǒng)手動(dòng)測(cè)量瞳孔尺寸的誤差率達(dá)39%，且光反應(yīng)的評(píng)估亦不夠精準(zhǔn)。另一研究也發(fā)現(xiàn)，在瞳孔尺寸、形狀和反應(yīng)性方面，兩名檢查者的一致性僅中等水平[3]?；谧詣?dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)的巨大優(yōu)勢(shì)，該技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于國(guó)外急危重癥的臨床實(shí)踐，且出現(xiàn)大量相關(guān)臨床研究。然而其在我國(guó)的發(fā)展和研究仍處于初級(jí)階段。因此，為了更好地推動(dòng)自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)在國(guó)內(nèi)的進(jìn)一步探索與臨床應(yīng)用，現(xiàn)就自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)在急危重癥應(yīng)用的研究進(jìn)展予以綜述，以為今后的研究提供參考。

1 瞳孔生理學(xué)

瞳孔正常直徑為2～5 mm，其直徑的變化受瞳孔括約肌和瞳孔開(kāi)大肌的調(diào)控，分別接受副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)的支配[7]。瞳孔反射包括瞳孔光反射和瞳孔擴(kuò)張反射，其中光反射是光激活視網(wǎng)膜光感受器和視網(wǎng)膜神經(jīng)元發(fā)出信號(hào)，沿視神經(jīng)、視交叉和視束，到達(dá)中腦頂蓋前區(qū)的Edinger-Westphal核。然后，副交感神經(jīng)纖維通過(guò)動(dòng)眼神經(jīng)和睫狀神經(jīng)節(jié)的突觸離開(kāi)Edinger-Westphal核，支配瞳孔括約肌引起瞳孔縮小[7]。而瞳孔擴(kuò)張反射是通過(guò)傷害性刺激(如皮膚電刺激、皮膚切開(kāi)或氣管內(nèi)吸引)等激活交感神經(jīng)，支配瞳孔開(kāi)大肌而引起的瞳孔擴(kuò)大[8]。

2 自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)

與傳統(tǒng)主觀評(píng)估不同，自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)不依賴主觀和不精確的描述，其核心是一系列瞳孔的紅外攝影圖像，并根據(jù)瞳孔尺寸隨時(shí)間的變化進(jìn)行計(jì)算[5]，提供包括瞳孔尺寸、瞳孔光反射及瞳孔擴(kuò)張反射等方面的參數(shù)。目前，國(guó)際上的瞳孔測(cè)量?jī)x主要由法國(guó)IDMedTM公司和美國(guó)NeurOpticsTM公司生產(chǎn)。雖然兩種產(chǎn)品的型號(hào)不同，但基本設(shè)置和功能相近，均由紅外發(fā)光二極管、數(shù)字?jǐn)z像機(jī)、數(shù)據(jù)處理器、鍵盤(pán)、標(biāo)準(zhǔn)化光源以及液晶顯示屏組成，并可自動(dòng)定量測(cè)量多個(gè)瞳孔參數(shù)，包括瞳孔最大尺寸、瞳孔最小尺寸、收縮速度、擴(kuò)張速度、潛伏期、收縮百分比等[9]，其中健康志愿者瞳孔收縮百分比的平均值為(40±7)%[4]。

基于設(shè)備型號(hào)的不同，還可獲得額外的瞳孔參數(shù)，其中NeurOpticsTM公司型號(hào)為NPi-200的瞳孔測(cè)量?jī)x可計(jì)算神經(jīng)瞳孔指數(shù)(neurological pupil index，NPi)，它是由上述多個(gè)參數(shù)計(jì)算得出的標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)，范圍為0～5，>3表示瞳孔光反應(yīng)正常，<3表示瞳孔光反射異常[10]，目前主要應(yīng)用于神經(jīng)預(yù)后評(píng)估的研究。而IDMedTM公司型號(hào)為Neurolight-AlgiScan的瞳孔測(cè)量?jī)x還可進(jìn)行瞳孔擴(kuò)張反射以及瞳孔疼痛指數(shù)(pupillary pain index，PPI) 的測(cè)定[11]。該設(shè)備可對(duì)前臂尺神經(jīng)支配的皮膚區(qū)域釋放電刺激(100 Hz)，強(qiáng)度從10 mA開(kāi)始，每秒自動(dòng)遞增10 mA直至60 mA，當(dāng)瞳孔尺寸較基線增加>13%時(shí)，電刺激自動(dòng)停止，并獲得瞳孔擴(kuò)張百分比以及PPI值。PPI值范圍為1 (60 mA刺激3 s，擴(kuò)張百分比仍<5%，無(wú)痛感)～9 (10 mA刺激1 s，其擴(kuò)張百分比>13%，高痛感)[11]，目前主要應(yīng)用于評(píng)估麻醉和鎮(zhèn)痛深度的研究。

3 自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)在急危重癥中的應(yīng)用

3.1心臟停搏患者的早期預(yù)后預(yù)測(cè) 瞳孔光反射的測(cè)定是心臟停搏后發(fā)生缺氧缺血性腦損傷后進(jìn)行神經(jīng)預(yù)后評(píng)估的重要組成部分。當(dāng)機(jī)體發(fā)生腦缺氧時(shí)會(huì)導(dǎo)致瞳孔擴(kuò)張，光反射抑制[12]。復(fù)蘇期間瞳孔光反射微弱，傳統(tǒng)的人工評(píng)估難以測(cè)量，但應(yīng)用瞳孔測(cè)量?jī)x不但能克服這一問(wèn)題，還可預(yù)測(cè)復(fù)蘇效果。有研究利用瞳孔測(cè)量?jī)x評(píng)估了30例心臟停搏患者復(fù)蘇期間的光反射，發(fā)現(xiàn)高達(dá)83%的患者在復(fù)蘇期間存在光反射，且持續(xù)存在或缺失少于5 min與自主循環(huán)恢復(fù)(return of spontaneous circulation，ROSC)相關(guān)[13]。同時(shí)，Yokobori等[14]研究也證實(shí)了瞳孔定量指標(biāo)可預(yù)測(cè)ROSC。但目前對(duì)于預(yù)測(cè)ROSC的具體瞳孔定量參數(shù)，以及與傳統(tǒng)復(fù)蘇指標(biāo)(呼吸末二氧化碳、冠狀動(dòng)脈灌注壓等)相關(guān)的證據(jù)仍缺乏，未來(lái)需更多臨床研究進(jìn)行探索。

對(duì)于成功復(fù)蘇后的心臟停搏患者，神經(jīng)預(yù)后預(yù)測(cè)已轉(zhuǎn)向多模式的方式，包括臨床檢查、血液生物標(biāo)志物和腦成像等[15]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南建議應(yīng)至少在ROSC后72 h再行標(biāo)準(zhǔn)的瞳孔檢查[16]，且雙側(cè)瞳孔光反射缺失是神經(jīng)預(yù)后不良的有力指標(biāo)。伴隨自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)的發(fā)展，以及瞳孔收縮百分比和NPi值在臨床研究中應(yīng)用的增多，更加早期的神經(jīng)預(yù)后預(yù)測(cè)成為可能。多項(xiàng)研究證實(shí)，復(fù)蘇后72 h內(nèi)的瞳孔收縮百分比可預(yù)測(cè)心臟停搏患者的不良神經(jīng)預(yù)后[17-20]，但并未得出一致的預(yù)測(cè)臨界值，可能是研究多為單中心、小樣本、非雙盲，且研究?jī)H測(cè)定了瞳孔收縮百分比等原因所致。而NPi值的引入為瞳孔定量測(cè)量提供了一個(gè)更標(biāo)準(zhǔn)化、全面的指標(biāo)，與瞳孔收縮百分比不同，NPi值幾乎不受藥物和環(huán)境光的影響[10，21]。Oddo等[21]首次嘗試?yán)肗Pi值預(yù)測(cè)心臟停搏后的神經(jīng)預(yù)后，并發(fā)現(xiàn)ROSC后1～3 d的任何時(shí)間點(diǎn)NPi值≤2均可預(yù)測(cè)不良預(yù)后，且陽(yáng)性預(yù)測(cè)值甚至可達(dá)100%。Obling等[22]研究也證實(shí)，NPi值可預(yù)測(cè)神經(jīng)預(yù)后(臨界值為2.40)。此外，自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)還有助于提高體外膜肺氧合治療患者預(yù)后判斷的靈敏度[23-24]。因此，可考慮將自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)作為心臟停搏患者多模態(tài)預(yù)測(cè)的潛在方法之一提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，但由于尚未得出一致的預(yù)測(cè)臨界值，未來(lái)仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步探索。

3.2顱腦損傷患者的顱內(nèi)壓升高及預(yù)后預(yù)測(cè) 瞳孔檢查，尤其是瞳孔光反應(yīng)，是顱腦損傷患者的重要監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，且已成為常用預(yù)后模型的重要組成部分[25]。其原理可能是顱腦損傷后升高的顱內(nèi)壓引起腦干功能改變，進(jìn)而影響瞳孔尺寸、對(duì)稱性及光反應(yīng)等[26]。而自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)的應(yīng)用，尤其是NPi值的引入，可為顱內(nèi)壓的升高[27-30]和臨床預(yù)后不良[10，26]提供重要線索。研究發(fā)現(xiàn)，與NPi值正常者相比，NPi值<3的顱腦損傷患者顱內(nèi)壓升高[27]；McNett等[28]首次評(píng)估了連續(xù)瞳孔測(cè)量與顱內(nèi)壓之間的相關(guān)性，也發(fā)現(xiàn)NPi值與顱內(nèi)壓水平呈負(fù)相關(guān)。除監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓的升高外，NPi值也被證實(shí)可用于評(píng)估滲透治療[26]效果，在使用甘露醇或高滲鹽水降顱內(nèi)壓治療后，NPi值顯著升高[31]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)NPi值與格拉斯哥昏迷評(píng)分相關(guān)[10]，且顱腦損傷患者中持續(xù)存在異常NPi值者預(yù)后更差[26]。因此，動(dòng)態(tài)定量地監(jiān)測(cè)顱腦損傷患者的NPi值變化，在顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估中具有一定價(jià)值，可輔助臨床醫(yī)師盡早確定或調(diào)整治療方案。

此外，自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)在其他類型的顱腦損傷中也具有潛在應(yīng)用價(jià)值。瞳孔定量指標(biāo)可能與腦卒中患者的中線移位[32]和神經(jīng)功能惡化相關(guān)[33]。而NPi值不僅能反映蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床嚴(yán)重程度[34]，其突然降低還可預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生[35]。同時(shí)，該技術(shù)還可能早期預(yù)測(cè)腦疝的發(fā)生[36]，輔助指導(dǎo)腦疝的預(yù)防和治療。然而，自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)在上述臨床環(huán)境中的研究尚處于初步探索階段，多為病例報(bào)道或小樣本、單中心的研究。定量瞳孔指標(biāo)與其他臨床常用預(yù)后指標(biāo)(如格拉斯哥昏迷評(píng)分)的相關(guān)性也尚未確定，需更多前瞻性、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3危重癥患者鎮(zhèn)痛水平監(jiān)測(cè) 危重癥患者多由于各種原因需接受鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，鎮(zhèn)痛不足或過(guò)深均可能會(huì)對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響[11]。在進(jìn)行傷害性操作前，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的鎮(zhèn)痛水平非常重要。目前疼痛評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)仍為患者的自我報(bào)告[37]，對(duì)于因插管等原因無(wú)法自我報(bào)告的患者，可依賴行為疼痛評(píng)分[37]或心率血壓等指標(biāo)，但可靠性有限。瞳孔擴(kuò)張反射是機(jī)體在受到傷害性刺激后產(chǎn)生的自主反應(yīng)之一[2]，其被證實(shí)是較血流動(dòng)力學(xué)改變或腦電雙頻指數(shù)更早和更靈敏的疼痛預(yù)測(cè)指標(biāo)[38-39]。Aissou等[40]研究發(fā)現(xiàn)，全身麻醉術(shù)后，加壓切口后瞳孔擴(kuò)張百分比>23%可預(yù)測(cè)輕度以上疼痛。接受鎮(zhèn)靜及機(jī)械通氣患者，在10、20、40 mA電刺激下，瞳孔擴(kuò)張百分比分別>1%、5%、13%可預(yù)測(cè)氣管內(nèi)抽吸操作前的鎮(zhèn)痛不足[41]，但患者對(duì)40 mA電刺激耐受性較差，不僅引起心率、呼吸改變，還會(huì)增加額外疼痛[41]。在麻醉患者中，瞳孔擴(kuò)張百分比可隨電刺激強(qiáng)度的增加而增加[42]。因此，雖然瞳孔擴(kuò)張百分比對(duì)疼痛和鎮(zhèn)痛深度評(píng)估有確切價(jià)值，但考慮到個(gè)體對(duì)不同類型和強(qiáng)度的傷害性刺激的敏感性與耐受性不同，故尚無(wú)法得出可靠結(jié)論。

瞳孔測(cè)量?jī)xNeurolight-Algiscan的上市很好地解決了此問(wèn)題。該設(shè)備可釋放從10 mA遞增至60 mA的電刺激，每秒遞增10 mA，當(dāng)瞳孔擴(kuò)張幅度超過(guò)13%時(shí)，電刺激自動(dòng)停止，并根據(jù)最終的電刺激強(qiáng)度顯示相應(yīng)的PPI值(分值1～9)[43]。以PPI值代替瞳孔擴(kuò)張百分比評(píng)估鎮(zhèn)痛水平，可避免過(guò)高的刺激強(qiáng)度對(duì)患者帶來(lái)的潛在傷害，為鎮(zhèn)痛水平監(jiān)測(cè)提供了更安全可靠和標(biāo)準(zhǔn)化的參數(shù)。在全身麻醉患者中給予阿片類鎮(zhèn)痛藥后，可觀察到PPI值較前明顯下降[6，8,44]。同時(shí)，PPI值也可用于術(shù)后拔管前的疼痛評(píng)估，且與疼痛評(píng)分顯著相關(guān)[45]。在危重患者中，PPI值還能用于預(yù)測(cè)患者氣管內(nèi)抽吸時(shí)是否鎮(zhèn)痛不足，且PPI≤4時(shí)表明鎮(zhèn)痛深度良好[11]。因此，對(duì)于不能清楚表達(dá)痛覺(jué)的危重癥患者，可通過(guò)測(cè)量傷害性刺激引起的瞳孔擴(kuò)張反射來(lái)評(píng)估鎮(zhèn)痛水平，并有望根據(jù)PPI值調(diào)整阿片類鎮(zhèn)痛藥物在重癥監(jiān)護(hù)病房的使用，避免鎮(zhèn)痛不足或過(guò)深。

此外，Berthoud等[46]初步探索了應(yīng)用PPI值指導(dǎo)心臟外科手術(shù)期間鎮(zhèn)痛方案的可能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可減少術(shù)中阿片類鎮(zhèn)痛藥物劑量，且未增加術(shù)后嗎啡用量及慢性疼痛發(fā)生率。且上述研究與Sabourdin等[47]利用瞳孔直徑指導(dǎo)術(shù)中鎮(zhèn)痛方案的結(jié)果相同。然而，由于研究中PPI值沒(méi)有連續(xù)測(cè)量，瞳孔直徑也是瞬時(shí)測(cè)量獲得，該技術(shù)在術(shù)中指導(dǎo)鎮(zhèn)痛方案的價(jià)值仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3.4危重癥患者譫妄的早期預(yù)測(cè) 在急危重癥監(jiān)護(hù)病房中，譫妄是患者常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，尤其是接受長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣和鎮(zhèn)靜治療者。發(fā)生譫妄的病理生理學(xué)機(jī)制較復(fù)雜，可能與神經(jīng)炎癥的激活相關(guān)[48]。目前主要依靠綜合預(yù)測(cè)評(píng)分進(jìn)行譫妄預(yù)測(cè)[49]，仍缺乏可量化的監(jiān)測(cè)工具。而自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)的出現(xiàn)為危重癥患者的譫妄預(yù)測(cè)提供了一個(gè)新方向。Yang等[50]發(fā)現(xiàn)，全身麻醉術(shù)后入住監(jiān)護(hù)病房15 min的瞳孔收縮百分比和擴(kuò)張速度是預(yù)測(cè)早期譫妄的良好指標(biāo)，且優(yōu)于其他非瞳孔參數(shù)。此外，F(xiàn)avre等[48]首次評(píng)估了自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)在接受鎮(zhèn)靜機(jī)械通氣患者中預(yù)測(cè)譫妄的潛在價(jià)值，發(fā)現(xiàn)入院第3天瞳孔收縮百分比較低與譫妄風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而實(shí)際上患者平均在入院后8 d出現(xiàn)譫妄[48]，提示瞳孔參數(shù)改變可能先于譫妄臨床癥狀數(shù)天出現(xiàn)。綜上可知，自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)在危重癥患者譫妄的早期預(yù)測(cè)中具有潛在價(jià)值，但未來(lái)仍需多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小 結(jié)

自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)作為瞳孔檢查的一種新型便攜工具，與傳統(tǒng)瞳孔檢查相比，不僅提高了測(cè)量的精確度、可靠性和可重復(fù)性，還可提供定量的瞳孔參數(shù)。隨著越來(lái)越多的研究開(kāi)展，自動(dòng)瞳孔測(cè)量技術(shù)在急危重癥領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價(jià)值獲得更多關(guān)注，但目前該技術(shù)仍存在一些不足：①當(dāng)存在眼眶周圍水腫、白內(nèi)障、假眼及其他妨礙瞳孔觀察的面部和眼睛損傷等臨床情況時(shí)，難以進(jìn)行自動(dòng)瞳孔測(cè)量[51]；②瞳孔測(cè)量結(jié)果的一致性會(huì)受環(huán)境亮度的影響[52]，在標(biāo)準(zhǔn)亮度下或使用配有不透明橡膠杯的瞳孔測(cè)量?jī)x進(jìn)行測(cè)量可減少環(huán)境光照條件的影響，提高結(jié)果的可靠性。未來(lái)隨著臨床研究的不斷開(kāi)展和技術(shù)的不斷進(jìn)步，可能實(shí)現(xiàn)該技術(shù)在急危重癥領(lǐng)域中的實(shí)際應(yīng)用和推廣。