柳茜，朱春玲，嚴(yán)瑞

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，貴陽 550004)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是當(dāng)前嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題之一[1]，AKI發(fā)作后的幸存者可能發(fā)展為慢性腎臟病、終末期腎病甚至死亡[2]。AKI作為一種重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)常見的內(nèi)科疾病，在危重癥患者中最常見[3]。在普通住院患者中，AKI的發(fā)病率為20%，而在ICU患者中，根據(jù)不同肌酐基線特征和腎功能損傷程度，AKI發(fā)病率為1%～50%[4]，患者通常會出現(xiàn)多種非腎臟并發(fā)癥，如心力衰竭、敗血癥、呼吸衰竭，可導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險增加。據(jù)報道，合并AKI危重癥患者的死亡率為40%～60%，且呈逐年升高趨勢[5]。AKI患者的預(yù)后差異較大，尤其是危重癥患者，其病因多樣、機制復(fù)雜且存在部分因素不一致等情況，如個體因素差異(性別、年齡、體重、種族等)、合并器官功能障礙情況(合并其他器官功能障礙在很大程度上影響機體恢復(fù)及預(yù)后)、膿毒癥等。隨著AKI發(fā)病率的升高，需要深入研究AKI預(yù)后因素和機制，以改善AKI危重癥患者的預(yù)后。現(xiàn)就AKI危重癥的發(fā)病機制及相關(guān)預(yù)后影響因素等進行綜述。

1 個體因素

目前年齡對AKI影響的認(rèn)識尚不一致。有學(xué)者認(rèn)為，年齡是AKI危重癥患者預(yù)后的獨立危險因素[6]，年齡越大，AKI的患病風(fēng)險越高，死亡風(fēng)險越大，57歲以上患者的AKI發(fā)生風(fēng)險更高，且與性別無關(guān)，老年患者更易發(fā)生AKI且預(yù)后不佳，相關(guān)研究表明ICU中AKI患者的患病年齡逐漸增高[7-9]。但有研究認(rèn)為，年齡對AKI的進展幾乎無影響[10]。

改善全球腎臟病預(yù)后組織指南認(rèn)為，女性是AKI發(fā)生的危險因素。但近年越來越多的研究對其提出了質(zhì)疑，認(rèn)為性別對AKI發(fā)生風(fēng)險的影響取決于AKI的病因[11-14]。有研究指出，雌激素對腎臟有保護作用，可以延緩慢性腎臟病的進展[15]。同時，各種性激素對AKI的影響及作用尚不明確。進一步研究雌激素對腎臟的作用，可為腎病的治療提供新的研究方向。導(dǎo)致上述結(jié)果存在爭議的原因主要在于生存分析研究多為回顧性研究，且樣本量、樣本人群、治療方案等存在差異。

此外，體重也與AKI的發(fā)生有關(guān)，尤其是體重>100 kg、體質(zhì)指數(shù)≥31.5 kg/m2的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險更高[11]，可能與肥胖人群器官負擔(dān)更重有關(guān)，健康飲食及運動有助于維持正常體重，并可在一定程度上降低AKI發(fā)病率。

種族與AKI的關(guān)系目前尚未明確，但近年研究表明，不同種族的AKI風(fēng)險存在差異，與其他人種相比，黑色人種更易患AKI[10,16]，可能與基因、皮膚顏色有關(guān)，皮膚顏色受血紅蛋白、黑色素等因素的影響，而血紅蛋白升高是AKI發(fā)生的危險因素，密切監(jiān)測血紅蛋白水平有助于盡早識別AKI[17]。目前關(guān)于黑色素對AKI影響的相關(guān)研究較少，近年研究指出，AKI與氧化應(yīng)激相關(guān)，黑色素作為天然抗氧化物對治療AKI有潛在療效[18]，這可能為AKI的研究提供新思路。

2 器官功能障礙

AKI引起的多器官功能障礙對AKI危重癥患者的預(yù)后有重要影響，可引起機體血流動力學(xué)、體液和免疫學(xué)改變，進而導(dǎo)致腎外器官功能障礙，主要包括肺、心、腦、肝和腸等器官功能障礙[19]。器官功能障礙綜合征是ICU患者死亡的主要原因[20]，而AKI是器官功能障礙綜合征常見的器官衰竭[3]。臨床上，及時發(fā)現(xiàn)和治療器官功能障礙能有效改善AKI危重癥患者的預(yù)后。研究表明，AKI患者的預(yù)后與衰竭器官數(shù)量和器官衰竭程度有關(guān)[21]。腎外器官衰竭數(shù)量是AKI危重癥患者預(yù)后的獨立危險因素，合并任何腎外器官衰竭患者的腎功能恢復(fù)情況較不伴腎外器官衰竭患者差，且隨著腎外衰竭器官數(shù)量的增加，AKI患者腎功能的恢復(fù)概率降低[6]，AKI越嚴(yán)重，遠端器官功能障礙的發(fā)生率越高，即使不需要腎臟替代治療的輕中度AKI患者也可能存在多器官功能障礙[22]。器官功能障礙對于AKI危重癥患者預(yù)后的影響極大。多項研究通過動物模型模擬人體AKI的進展，但不能完全復(fù)制人類身體疾病的復(fù)雜性[23]，研究結(jié)果尚不滿意，仍需要不斷改進。

2.1肺功能障礙 AKI引起的臨床呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥包括肺水腫、需要機械通氣的呼吸衰竭、機械通氣持續(xù)時間延長以及機械通氣脫機時間延長等[24]。導(dǎo)致AKI患者呼吸衰竭的潛在發(fā)病機制尚不完全明確，既往認(rèn)為，AKI對肺部的影響在很大程度上由AKI發(fā)作時全身炎癥和氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致，肺泡毛細血管屏障破壞導(dǎo)致肺部液體堆積，從而引起腎源性肺水腫及呼吸衰竭[24]。

AKI介導(dǎo)的肺損傷主要表現(xiàn)為肺部炎癥，在AKI發(fā)生4 h后，細胞因子、趨化因子和中性粒細胞增加，出現(xiàn)不同程度的非心源性肺水腫[24]。白細胞介素(interleukin,IL)-6是一種功能廣泛的多效性細胞因子，可調(diào)節(jié)多種細胞的生長與分化，并可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能，在機體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用。在發(fā)生感染、外傷、腫瘤等情況下，血液中IL-6快速生成，AKI合并急性呼吸窘迫綜合征患者血漿IL-6水平升高的臨床研究證實，IL-6參與AKI所致的肺損傷過程，并可誘導(dǎo)CXC趨化因子配體1的生成，表明降低CXC趨化因子配體1和IL-6水平可減輕AKI誘導(dǎo)的肺損傷[25]。此外，由于IL-6可上調(diào)IL-10的產(chǎn)生，IL-6可作為AKI誘導(dǎo)肺損傷的一種代償性抗炎機制[26]。

對雙側(cè)腎切除大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，一種典型的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的尿毒癥毒素——吲哚硫酸鹽在AKI誘導(dǎo)的肺水通道蛋白5的失調(diào)中起作用，表明口服球形吸附碳珠AST-120可降低血清和肺組織中吲哚硫酸鹽水平，恢復(fù)肺水通道蛋白5的表達[27]。白細胞可導(dǎo)致肺組織損傷，而前列腺素E1在大鼠腎缺血再灌注所致肺損傷過程中對氧化應(yīng)激具有保護作用，前列腺素E1可通過增加抗氧化酶活性以及降低白細胞活性減輕缺血再灌注所致的腎損傷和遠隔肺損傷[28]，證實前列腺素E1對腎缺血再灌注所致肺損傷的保護作用是通過增加抗氧化酶活性和降低白細胞活性實現(xiàn)的。

2.2心功能障礙 通常人體某個器官的原發(fā)性疾病可導(dǎo)致其他器官的繼發(fā)性功能障礙，其中腎臟與心臟之間的相互作用較常見。一項針對加拿大居民的研究表明，住院AKI患者心血管事件的發(fā)病率增加，約是普通人群的6倍，且與死亡率密切相關(guān)[29]。另有研究證實，AKI與臨床高發(fā)的心血管疾病明顯相關(guān)，與正常人群相比，AKI患者充血性心力衰竭發(fā)生風(fēng)險增加58%，急性心肌梗死風(fēng)險增加40%[30]。AKI與長期心血管風(fēng)險密切相關(guān)，心腎綜合征可發(fā)生于任何形式的AKI后，AKI誘發(fā)心腎綜合征的確切風(fēng)險和影響尚未闡明，硫酸吲哚和對甲酚硫酸鹽作為蛋白結(jié)合型尿毒癥毒素，對許多重要器官(腎臟、心臟、血管等)均有害，該氨基酸代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙和血管鈣化，導(dǎo)致心腎綜合征[31]。減少AKI患者尿毒癥毒素可降低其誘發(fā)心血管疾病的風(fēng)險，透析治療可將一部分毒素排出人體。對于接受體外循環(huán)手術(shù)的冠心病患者，延長體外循環(huán)時間是誘發(fā)AKI的顯著危險因素[17]，可能與體外循環(huán)影響腎臟血流動力學(xué)有關(guān)。因此，在診治AKI患者時，應(yīng)該同時重視患者的心功能，尤其是合并充血性心力衰竭及急性心肌梗死患者。

2.3腦功能障礙 AKI誘導(dǎo)的尿毒癥毒素會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括易怒、注意力缺陷、反射亢進、精神狀態(tài)下降、癲癇發(fā)作。目前AKI腦病的發(fā)病機制尚不清楚，有研究表明，AKI發(fā)作時多種炎癥介質(zhì)的釋放、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、轉(zhuǎn)錄失調(diào)、凋亡基因表達的變化均可導(dǎo)致海馬體受損，進而損傷大腦功能，最終導(dǎo)致認(rèn)知和功能并發(fā)癥[32]。有研究發(fā)現(xiàn)，AKI可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、促進氧化應(yīng)激和交感神經(jīng)活動，進而促進器官持續(xù)的炎癥反應(yīng)[33]。因此，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、交感神經(jīng)抑制劑或腎神經(jīng)消融術(shù)可能成為治療腎腦作用相關(guān)疾病的新方法，尤其是尿毒癥毒素導(dǎo)致的尿毒癥腦病。腦卒中是一種急性腦血管病變，指腦血管破裂或血管栓塞而引起的腦組織損傷，通常進展迅速。一項回顧性研究指出，AKI住院患者的腦卒中風(fēng)險增加40%，且死亡率明顯升高[30]。臨床應(yīng)注意觀察AKI患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有助于早期發(fā)現(xiàn)和早期治療腦功能障礙，改善患者預(yù)后。

2.4消化系統(tǒng)功能障礙 肝腎綜合征指繼發(fā)于嚴(yán)重肝病且無其他原因的進行性急性腎衰竭，AKI對肝臟的臨床意義尚不清楚。研究證實，腎臟缺血再灌注損傷可誘導(dǎo)肝臟中的肽基精氨酸脫亞胺酶4；腎臟缺血再灌注損傷后，與正常野生型小鼠相比，肽基精氨酸脫亞胺酶4缺陷小鼠的肝臟損傷和炎癥明顯減輕，表明肽基精氨酸脫亞胺酶4參與AKI后肝臟的損傷過程[34]。

腸道菌群與腎臟疾病之間存在雙向關(guān)系，但大多數(shù)研究局限于腸道菌群與終末期腎病發(fā)生發(fā)展的相互作用。盡管AKI-腸道菌群相互作用的現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，但關(guān)于慢性腎臟病患者腸道菌群免疫調(diào)節(jié)作用臨床數(shù)據(jù)的積累表明，腸道菌群在AKI引起的遠隔器官功能障礙中可能起到作用[35-36]。

在發(fā)酵過程中，腸道可產(chǎn)生多種代謝物，包括多個尿毒癥滯留分子和短鏈脂肪酸，有證據(jù)表明，單鏈脂肪酸利用調(diào)節(jié)炎癥、能量代謝和血壓等方式通過腸-腎軸影響腎功能[37]，腸道菌群作用產(chǎn)生的尿毒素(如吲哚、氨和三甲胺氮氧化物)對腎臟功能有不利影響[38]。有研究認(rèn)為，通過限制尿毒癥毒素前體的攝入量(降低蛋白質(zhì)攝入量)減少有害的尿毒癥毒素來破壞腸道菌群的平衡是有害的[39]。在臨床上，維持腸道菌群平衡可能改善AKI患者的預(yù)后。

3 膿毒癥

膿毒癥指南指出，白細胞異常計數(shù)(<4.0×109/L或>12×109/L)及具有以下至少兩項全身炎癥反應(yīng)綜合征跡象(溫度>38 ℃或<36 ℃、心率>90次/min、呼吸頻率>20次/min、動脈二氧化碳分壓<4.35 kPa)即可診斷為膿毒癥。膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)的結(jié)果，最終可導(dǎo)致多器官功能障礙[40]。AKI是膿毒癥的常見并發(fā)癥，可引起膿毒癥相關(guān)性AKI，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[41]。膿毒癥是危重癥患者AKI的常見誘發(fā)因素，50%的AKI與膿毒癥有關(guān)，而高達60%的膿毒癥患者存在AKI，故認(rèn)為膿毒癥是AKI的獨立危險因素[42]。膿毒癥相關(guān)性AKI發(fā)生機制可能與腎臟低灌注導(dǎo)致腎缺氧、微循環(huán)功能障礙、炎癥介質(zhì)對腎臟的毒性作用相關(guān)[43]。目前膿毒癥相關(guān)性AKI的發(fā)病機制尚不完善，但早期清除感染病灶和抗感染治療能夠有效控制膿毒癥，尤其對于危重癥患者，及時的循環(huán)復(fù)蘇、腎臟替代治療可以減少膿毒癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后。

4 危重癥患者評分

評估AKI危重患者的器官功能可能有助于預(yù)測預(yù)后[44]，現(xiàn)有評分系統(tǒng)包括急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)評分、多器官功能障礙綜合征/多器官功能衰竭評分以及序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment，SOFA)評分[45]。相關(guān)研究報道，APACHEⅡ和SOFA均是AKI危重患者住院死亡率的可靠預(yù)測因子，其中APACHEⅡ使用最廣泛[46]。另有研究表明，APACHEⅡ不能預(yù)測多器官功能衰竭[47]。SOFA是基于呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，利用有限數(shù)量的常規(guī)測量變量開發(fā)并描述多器官功能障礙的評分方法，SOFA評分可以評估多器官衰竭患者的預(yù)后[48]。目前，使用SOFA評分評估AKI患者預(yù)后還未廣泛研究。近年研究發(fā)現(xiàn)，SOFA評分與接受腎臟替代治療AKI患者28 d和90 d的死亡率有關(guān)，隨著SOFA評分的增加，接受腎臟替代治療AKI患者28 d和90 d的死亡率明顯增加，而APACHEⅡ評分與接受腎臟替代治療AKI患者的預(yù)后無關(guān)，SOFA評分預(yù)測腎臟替代治療后AKI危重患者預(yù)后的效果優(yōu)于APACHEⅡ評分[44]，這為評估AKI危重癥患者病情提供了客觀證據(jù)。

5 小 結(jié)

影響AKI危重癥患者預(yù)后的相關(guān)因素較多、復(fù)雜且存在爭議，但在以上多種因素中，患者的體重、種族以及腎外器官衰竭的數(shù)量、程度以及膿毒癥獲得大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可，而年齡、性別等對AKI危重癥患者預(yù)后影響的研究結(jié)果不同，危重癥患者評分(如APACHEⅡ評分、SOFA評分)對預(yù)測患者預(yù)后有重要意義。臨床對影響AKI患者預(yù)后相關(guān)因素的精確評估，有助于個體化治療，在AKI危重癥患者治療管理、改善預(yù)后、提高療效等方面具有重要的指導(dǎo)意義。