桂喜盈 李惠萍 楊?！?/p>

1 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院 西藏拉薩 850000

2 四川大學(xué)華西醫(yī)院 四川成都 61000

高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL）是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)性因素。這除了與HDL 的膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能有關(guān)外，還和HDL 的抗血小板和抗凝血作用有關(guān)，HDL 的這個(gè)抗動(dòng)脈血栓特性逐漸被關(guān)注。傳統(tǒng)上認(rèn)為靜脈血栓和動(dòng)脈血栓形成的病理生理機(jī)制，血栓特點(diǎn)與臨床治療是不同的。與動(dòng)脈粥樣硬化后動(dòng)脈血栓形成多源于動(dòng)脈血管壁損傷且高度依賴(lài)于血小板激活和血流改變，臨床表現(xiàn)以灌注區(qū)域缺血，血栓富含血小板，治療及預(yù)防以抗血小板治療為主不同，靜脈血栓血栓形成更依賴(lài)于血液瘀滯和凝血因素，臨床表現(xiàn)為靜脈回流障礙和肺栓塞相關(guān)的癥狀，血栓富含纖維蛋白和紅細(xì)胞，治療以抗凝為主[1]。然而，有證據(jù)顯示動(dòng)脈粥樣硬化和深靜脈血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT）相關(guān)[2]，動(dòng)脈血栓形成和靜脈血栓形成有著共同的危險(xiǎn)因素[3]，動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素可能也參與了靜脈血栓形成[4]。關(guān)于HDL 在靜脈血栓形成的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的可能作用及其機(jī)制研究較少，本文對(duì)現(xiàn)有臨床研究及HDL 對(duì)靜脈血栓形成的可能影響方面進(jìn)行綜述，探討HDL 對(duì)靜脈血栓形成的影響。

1 高密度脂蛋白和靜脈血栓形成的臨床流行病學(xué)研究

HDL 對(duì)血栓形成的調(diào)節(jié)的研究主要集中在動(dòng)脈粥樣硬化方面的動(dòng)脈血栓上,最近關(guān)于HDL 對(duì)DVT形成影響的研究逐漸出現(xiàn)。Doggen 等在2004 年進(jìn)行的一個(gè)病例對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)血漿HDL 較高的患者發(fā)生靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，并且在調(diào)整其他混雜因素后仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。Eichinger 等在2007 年的一項(xiàng)觀(guān)察研究共納入了772 例首次自發(fā)性靜脈血栓患者并隨訪(fǎng)4 年，觀(guān)察患者再次發(fā)生靜脈血栓情況，該研究發(fā)現(xiàn)患者血漿Apo-AI 水平降低者靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[6]，其中Apo-AI 是HDL 中含量最高的載脂蛋白，其二者濃度緊密相關(guān)[7]，因此，該研究和Doggen 等的研究結(jié)果一致。許彬彬等在2019 年的一個(gè)大樣本回顧性研究共納入1054 例骨折患者，其中188 例發(fā)生DVT,886 例未發(fā)生DVT 作為對(duì)照,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DVT 組HDL 水平顯著低于對(duì)照組，調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)血漿HDL 水平與DVT 發(fā)生仍然獨(dú)立相關(guān)[8]。

2 高密度脂蛋白與靜脈血栓

心血管疾病是導(dǎo)致世界范圍內(nèi)死亡和致殘的主要原因，而在心血管疾病中，靜脈血栓是繼心梗和腦血管意外后第三大致死原因并逐漸被關(guān)注和重視[9]。靜脈血栓形成是由先天或繼發(fā)因素導(dǎo)致的多因素疾病，然而推動(dòng)大靜脈血栓形成的原因是多維且復(fù)雜的，具體病理生理機(jī)制還未完全闡明。眾多可以觸發(fā)靜脈血栓的危險(xiǎn)因素可能是通過(guò)影響血栓形成的三個(gè)要素（血液高凝，血管內(nèi)皮功能改變，血液瘀滯）而起作用的[10]。Alisa 等基于眾多動(dòng)物模型及大量基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上在綜述中描述了靜脈血栓形成過(guò)程及可能機(jī)制：①低氧狀態(tài)或炎癥因子刺激致使靜脈血管內(nèi)皮表達(dá)黏附受體如：P 選擇素，E 選擇素，血管細(xì)胞黏附蛋白1（Vascular cell adhesion protein 1，VCAM1）；②招募白細(xì)胞至血管壁；③通過(guò)血管內(nèi)皮上調(diào)促凝血因素，下調(diào)抗血栓因素，上調(diào)抗纖維蛋白溶解因素；④靜脈內(nèi)局部凝血因素超過(guò)抗凝因素，紅細(xì)胞和纖維蛋白聚集阻塞靜脈，最終靜脈血栓形成[11]。

3 高密度脂蛋白調(diào)節(jié)凝血途徑

凝血途徑分為內(nèi)源性凝血途徑，外源性凝血途徑及共同途徑。內(nèi)源性凝血途徑為,當(dāng)血液成分與帶負(fù)電荷的異物表面接觸時(shí)，首先是F Ⅻ結(jié)合到帶負(fù)電荷的異物表面，并被激活為F Ⅻa，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑并依次激活F Ⅺa，F(xiàn) Ⅸa，并進(jìn)一步激活FX。外源性凝血途徑為組織損傷，釋放組織因子（Tissue factor，TF）,又稱(chēng)作F Ⅲ，暴露的F Ⅲ與血漿中的Ca2+、F Ⅶ共同形成復(fù)合物進(jìn)而激活FX。自從FX 激活后內(nèi)外源凝血共同經(jīng)歷以后的凝血過(guò)程，即FXa、FVa、Ca2+和PF3 組成凝血酶原復(fù)合物,將凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，凝血酶酶解纖維蛋白原為纖維蛋白單體并交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊，即共同途徑。研究發(fā)現(xiàn)HDL 可以在凝血途徑的諸多方面調(diào)節(jié)凝血過(guò)程。例如，HDL 可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（NO）[12]，顯示抗凝特性。Yinke Yang 等在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中用脂多糖或白介素-1(IL-1)刺激人類(lèi)微血管內(nèi)皮細(xì)胞并觀(guān)察TF 的表達(dá)和活性，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶 (Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的主要底物L(fēng)-精氨酸24 小時(shí)后,可以顯著抑制TF 的表達(dá)及活性，而D-精氨酸則沒(méi)有抑制TF 的表達(dá)，提示內(nèi)皮源性NO 的合成增多降低TF 表達(dá)，提示NO 增多可能了參與凝血過(guò)程[13]。Ossoli 等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與HDL 正常組相比，HDL 降低組小鼠血漿TF 水平升高，并且HDL 以劑量依賴(lài)的方式抑制內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)TF[14]，因此，HDL 可能參與了外源性凝血途徑啟動(dòng)過(guò)程。

HDL 不僅抑制外源性凝血途徑的啟動(dòng)，而且可能參與調(diào)節(jié)了內(nèi)源性凝血途徑。有研究顯示HDL 當(dāng)中的Apo-AI 具有中和陰離子磷脂類(lèi)表面負(fù)電荷的能力，使Apo-AI 存在時(shí)帶負(fù)電荷的磷脂喪失了促凝血特性，抑制內(nèi)源性凝血途徑啟動(dòng)，顯示出抗凝特性，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)這種制備的陰離子-磷脂-Apo-AI囊泡可抑制FVa 使之不能形成凝血酶原復(fù)合物從而不能使凝血酶原變?yōu)槟竅15]，調(diào)節(jié)共同凝血途徑，顯示出抗凝特性。

此外，HDL 還可能通過(guò)蛋白C 系統(tǒng)調(diào)節(jié)血栓形成。

4 高密度脂蛋白對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

生理狀態(tài)下，健康的血管內(nèi)皮可以產(chǎn)生抗凝物質(zhì)，提供抗凝表面，如：血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM），組織因素途徑抑制物（TFPI）、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）。病理狀態(tài)下，由于血管損傷及血流改變，低氧，炎癥引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，促進(jìn)組織因子及黏附分子表達(dá)（P 選擇素，E 選擇素），促凝因素增強(qiáng)，抗凝因素減弱，使血管內(nèi)皮從抗凝向促凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變引起血栓，因此血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血栓調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用[14]。其中，TM 結(jié)合凝血酶后可以使凝血酶的凝血活性下降，并加強(qiáng)其激活蛋白C 的活性，而活化的蛋白C 具有抗凝作用，所以TM 被視為重要的血管內(nèi)凝血抑制因子。研究顯示HDL 可以使TM 表達(dá)增加[16]，循環(huán)中TM 濃度增加，通過(guò)APC 途徑顯示抗凝特性。TFPI 被認(rèn)為是體內(nèi)的天然抗凝蛋白，可以特異性抑制外源性凝血途徑，從而具有控制外源性凝血啟動(dòng)的能力,而血液中HDL 濃度和TFPI 的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議[17]。有研究發(fā)現(xiàn)HDL的Apo-E 成分可以刺激血管內(nèi)皮生成HSPG,HSPG能增強(qiáng)抗凝血酶III 的活性[18]，抗凝血酶III 通過(guò)與凝血酶及F Ⅸa，F(xiàn)Xa 結(jié)合，抑制凝血級(jí)聯(lián)途徑中涉及的凝血過(guò)程，顯示出潛在抗凝特性[19]。

除了增加內(nèi)皮細(xì)胞蛋白表達(dá)外，HDL 也可以通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞下調(diào)選擇素及組織因子表達(dá)顯示抗凝特性。白細(xì)胞及凝血微粒與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合對(duì)血栓形成至關(guān)重要，因此下調(diào)選擇素和組織因子可以抑制血栓形成。McDonald 等在小鼠內(nèi)毒素休克模型中發(fā)現(xiàn)重組高明密度脂蛋白（rHDL）可以減低腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞P 選擇素的表達(dá)[20]，另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)人體血漿HDL 水平和P 選擇素及活化的血小板數(shù)量呈負(fù)相關(guān)[21]。而且Ossoli 等發(fā)現(xiàn)人血漿HDL及rHDL 均可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板表達(dá)TF[17]。

HDL 的經(jīng)典作用是逆行轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，通過(guò)高密度脂蛋白的主要成分Apo-AI 結(jié)合到與其有高親和力的HDL 清道夫受體B 族I 型（SRBI）,把膽固醇從外周組織轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟和生成類(lèi)固醇的器官進(jìn)行代謝。除了HDL 的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能外，Ramet 等也發(fā)現(xiàn)HDL可以上調(diào)血管內(nèi)皮eNOS 的表達(dá)，增加NO 合成[22],而NO 合成增加可以使TF 生成減少[15,16]，TF 控制著外源性凝血途徑的啟動(dòng)過(guò)程，HDL 可能通過(guò)該途徑抑制血栓形成過(guò)程。

5 高密度脂蛋白影響血小板功能

以前的研究認(rèn)為血小板早期并不參與血栓形成，只有后期才涉及。近期有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示靜脈血流受限后血小板很快被招募至血管壁，血小板在DVT 的起始過(guò)程中可能起了重要作用，并且抗血小板藥物阿司匹林可以減少實(shí)驗(yàn)小鼠DVT 的發(fā)生，該研究也支持血小板可能參與了DVT 的形成[22]。Alexander Brill 等研究發(fā)現(xiàn)給實(shí)驗(yàn)小鼠輸注HDL 的主要成分Apo-AI 可以對(duì)抗組胺引起的血小板內(nèi)皮反應(yīng),而該反應(yīng)是引起DVT 的重要起始因素[23]。這個(gè)研究與一些臨床研究發(fā)現(xiàn)低劑量的抗血小板藥物阿司匹林可以減少VTE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致。與動(dòng)脈血栓形成過(guò)程中血小板大量聚集不同，TarantinIno 等的研究認(rèn)為在DVT 形成中血小板被信號(hào)分子招募黏附至內(nèi)皮細(xì)胞或白細(xì)胞，形成小的聚集物參與調(diào)節(jié)凝血過(guò)程[23]。血小板招募至靜脈血栓被血管內(nèi)皮細(xì)胞型的W-P 小體內(nèi)的vW 因子（von Willebr，vWF）與血小板受體GPIbα 結(jié)合所調(diào)節(jié)，vWF 或GPIbα 缺乏均可抑制DVT 形成[24]。一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)患有外周血管疾病的患者中血液vWF 和患者血漿HDL 水平成負(fù)相關(guān)[25]。并且有研究在小鼠DVT 模型中發(fā)現(xiàn)Apo-AI 抑制靜脈內(nèi)皮細(xì)胞招募血小板，這可能是由于HDL 的主要成分Apo-AI 抑制內(nèi)皮細(xì)胞W-P 小體釋放vWF 引起的[23]，該研究為HDL 影響內(nèi)皮細(xì)胞分泌vWF 提供了進(jìn)一步的證據(jù)。HDL 可以通過(guò)增強(qiáng)eNOS 的活性增加NO 的產(chǎn)生[26]，NO 可以直接作用于血小板鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，增加血小板內(nèi)cGMP 濃度，抑制血小板激活[27]。

6 高密度脂蛋白影響纖維溶解途徑

血栓形成取決于凝血過(guò)程形成纖維蛋白與纖維蛋白溶解系統(tǒng)之間的平衡。纖溶系統(tǒng)由纖溶酶原，纖溶酶，纖溶酶原激活物，纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）組成。纖溶酶原激活物包括組織性纖溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）。纖溶酶原激活物抑制劑包括PAI-1 和PAI-2。纖溶酶原激活物（t-PA，u-PA）可以激活纖溶酶原變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶,纖溶酶降解纖維蛋白使血栓溶解，循環(huán)中的PAI 可以限制纖溶酶活性及其產(chǎn)生。纖維蛋白溶解系統(tǒng)可以降解纖維蛋白和已經(jīng)形成的血凝塊，其關(guān)鍵步驟是循環(huán)中的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為有活性的纖溶酶。有研究顯示HDL 可以下調(diào)PAI-1 和上調(diào)t-PA 促進(jìn)纖溶，還可以增強(qiáng)APC 活性[28]，APC 能刺激纖溶酶原激活物的釋放，從而增強(qiáng)纖溶活性。

一直以來(lái)HDL 被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)性因素，血漿HDL 水平降低患者心血管事件發(fā)生率增加，其對(duì)心血管的保護(hù)作用源于其膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)作用，而逐漸有研究證實(shí)這種保護(hù)作用還和其抗動(dòng)脈血栓特性有關(guān)，這種抗血栓特性引起了研究者關(guān)于HDL 對(duì)靜脈血栓形成影響的思考。關(guān)于HDL和靜脈血栓的關(guān)系研究較少，一些研究發(fā)現(xiàn)HDL 可能是靜脈血栓形成的保護(hù)因素，另外一些研究卻對(duì)此提出質(zhì)疑[29]。試圖通過(guò)藥物干預(yù)血脂預(yù)防血栓的臨床試驗(yàn)也尚未得出一致結(jié)論。關(guān)于HDL 與靜脈血栓的關(guān)系仍需要進(jìn)一步探索。關(guān)于HDL 的抗血栓特性方面，目前研究發(fā)現(xiàn)HDL 構(gòu)成成分及代謝與功能復(fù)雜多樣，究竟是那種成分在那些環(huán)節(jié)對(duì)靜脈血栓起到保護(hù)作用仍需進(jìn)一步探究。