覃保瑜，劉紅

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病學(xué)內(nèi)分泌代謝科，南寧 530021)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-glucose cotransporter，SGLT)2抑制劑是一類非葡萄糖依賴型口服降糖藥，其作用機(jī)制主要為通過(guò)特異性抑制腎臟近曲小管SGLT2重吸收葡萄糖而降低血糖。糖尿病與心血管疾病關(guān)系密切，慢性心力衰竭是2型糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，且預(yù)后不良。近年研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SGLT2抑制劑治療可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，同時(shí)還可預(yù)防主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生[1]。此外，SGLT2抑制劑還可延緩心力衰竭的發(fā)展和惡化，顯著降低因心力衰竭導(dǎo)致的有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的住院率[2]。臨床試驗(yàn)證實(shí)，SGLT2抑制劑可顯著改善合并2型糖尿病或未合并2型糖尿病的心力衰竭患者的結(jié)局，尤其對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者作用更顯著[3]。目前SGLT2抑制劑已成為臨床2型糖尿病合并心力衰竭患者的首選治療用藥，且具有廣闊的應(yīng)用前景?，F(xiàn)就SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病合并心力衰竭的影響予以綜述。

1 SGLT2抑制劑

SGLT包括12個(gè)成員，其中以SGLT2亞型和SGLT1亞型最常見(jiàn)，SGLT1廣泛表達(dá)于心臟、肝臟、小腸、肺及腎臟，SGLT2則主要在腎近曲小管中表達(dá)。正常情況下，腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖，會(huì)在腎近曲小管中被SGLT2和SGLT1重吸收。糖尿病患者由于處于高血糖狀態(tài)下，其腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖增加，促使SGLT2表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而引起腎小管重吸收葡萄糖能力增強(qiáng)，導(dǎo)致血糖升高[4]。與其他傳統(tǒng)降糖藥物的降糖機(jī)制不同，人工合成的SGLT2抑制劑可選擇性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合腎小管SGLT2，通過(guò)減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血糖水平[5-6]。SGLT2抑制劑可單獨(dú)應(yīng)用，也可聯(lián)合其他降糖藥物治療成人2型糖尿病，SGLT2抑制劑單獨(dú)應(yīng)用可使糖化血紅蛋白水平降低0.5%～1.2%[1]，且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前我國(guó)批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑主要包括卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈和艾托格列凈等[7]。

2 SGLT2抑制劑降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)

考慮到新型降糖藥物的心血管安全性，美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥品管理局相繼規(guī)定新型降糖藥物上市前需提供心血管安全性證明[8-9]，因此近年有關(guān)降糖藥物的心血管結(jié)局試驗(yàn)(cardiovascular outcome trial，CVOT)不斷增加。CVOT主要評(píng)估MACE，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性腦卒中。近年心力衰竭已成為糖尿病患者心血管轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)中最常見(jiàn)的事件之一。多個(gè)大型CVOT結(jié)果均顯示，SGLT2抑制劑不僅可有效降低血糖，還可減輕體重、降低血壓、尿白蛋白以及血尿酸水平；同時(shí)，SGLT2抑制劑還具有顯著的心臟保護(hù)特性，可防治心力衰竭，因此引起廣泛關(guān)注[10-12]。既往研究表明，糖尿病是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與非糖尿病患者相比，男性、女性2型糖尿病患者心力衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別升高2.4倍和5.0倍[13]。此外，糖化血紅蛋白水平升高與心力衰竭的發(fā)生率增加有關(guān)[14]，糖化血紅蛋白水平每增加1%，患者因心力衰竭住院或因心力衰竭死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加15%，同時(shí)心力衰竭患者的預(yù)后也更差[15]。研究顯示，合并心力衰竭的糖尿病患者的病死率是未合并心力衰竭患者的10倍，而糖尿病合并心力衰竭患者的5年生存率僅為12.5%[16]。流行病學(xué)資料顯示，10%～15%的糖尿病患者患有心力衰竭，在年齡>65歲的糖尿病人群中患心力衰竭者約占20%[17]。根據(jù)左心室功能的不同，心力衰竭可分為HFrEF、射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間型心力衰竭。

2.1恩格列凈與心力衰竭 恩格列凈心血管結(jié)局事件研究是評(píng)價(jià)恩格列凈的CVOT，也是首個(gè)證實(shí)SGLT2抑制劑類藥物可使心力衰竭受益的大型循證醫(yī)學(xué)研究，該研究共納入2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患者7 020例(均為二級(jí)預(yù)防病例)，并隨機(jī)分為恩格列凈治療組和安慰劑對(duì)照組，其中恩格列凈治療組又分為恩格列凈25 mg組和恩格列凈10 mg組，隨訪3.1年后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)照組相比，恩格列凈治療組患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低14%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%，因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低35%；而恩格列凈25 mg和10 mg組患者預(yù)后、有或無(wú)心力衰竭病史患者心力衰竭相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10,18]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與糖化血紅蛋白降低幅度較大、血糖控制較好的患者相比，糖化血紅蛋白降低不顯著、血糖控制較差患者應(yīng)用恩格列凈亦可獲得相似的心血管益處，表明恩格列凈可產(chǎn)生獨(dú)立于血糖控制的心血管益處[19]。

2.2卡格列凈與心力衰竭 卡格列凈心血管評(píng)估研究是關(guān)于卡格列凈的CVOT，該研究共納入10 142例糖尿病患者(其中70%是合并ASCVD的二級(jí)預(yù)防患者)，并隨機(jī)分為卡格列凈300 mg治療組、卡格列凈100 mg治療組和安慰劑治療組，隨訪2.4年后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，卡格列凈治療組MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低14%，心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低33%[20]。在一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防患者中，均未發(fā)現(xiàn)卡格列凈對(duì)MACE或心力衰竭患者預(yù)后影響的異質(zhì)性證據(jù)[10]。對(duì)有或無(wú)心力衰竭病史患者進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，與無(wú)心力衰竭病史患者相比，有心力衰竭病史患者的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低[21]。與應(yīng)用安慰劑治療相比，應(yīng)用卡格列凈治療的糖尿病患者患HFpEF和HFrEF的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，尤其卡格列凈可抑制HFrEF的發(fā)生[22]?？ǜ窳袃襞c糖尿病腎病患者腎臟事件的臨床評(píng)價(jià)試驗(yàn)共納入4 401例患者，其中50%的患者有心血管病史，該試驗(yàn)的目的是研究卡格列凈對(duì)2型糖尿病合并慢性腎病患者腎臟綜合轉(zhuǎn)歸的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡格列凈不僅可顯著抑制復(fù)合性腎事件的發(fā)生，還可使MACE和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)分別降低20%和39%[23]。

2.3達(dá)格列凈與心力衰竭 達(dá)格列凈對(duì)心血管事件的影響——心肌梗死溶栓58研究是評(píng)價(jià)達(dá)格列凈的CVOT，該研究共納入17 160例糖尿病患者，其中41%為ASCVD患者，59%伴ASCVD危險(xiǎn)因素，隨訪4.2年后發(fā)現(xiàn)，與應(yīng)用安慰劑的患者相比，雖然應(yīng)用達(dá)格列凈治療患者M(jìn)ACE的發(fā)生率未顯著降低，但其因心力衰竭住院率降低17%，心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低27%；對(duì)有或無(wú)心肌梗死病史患者進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可顯著降低有心肌梗死病史患者心血管死亡或心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；與應(yīng)用安慰劑治療相比，應(yīng)用達(dá)格列凈治療的無(wú)心肌梗死病史患者的心血管死亡或心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明達(dá)格列凈改善心力衰竭患者預(yù)后與有或無(wú)心肌梗死病史無(wú)關(guān)[24]。有研究根據(jù)2型糖尿病患者左心室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可降低與左心室射血分?jǐn)?shù)無(wú)關(guān)的心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其降低HFrEF患者心血管死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)更顯著，表明SGLT2抑制劑可能對(duì)具有不同左心室射血分?jǐn)?shù)的糖尿病合并ASCVD患者的預(yù)后產(chǎn)生不同影響[11,25]。達(dá)格列凈與心力衰竭不良結(jié)局預(yù)防試驗(yàn)共納入4 744例HFrEF患者，其中45%有糖尿病史，結(jié)果顯示，應(yīng)用達(dá)格列凈治療的患者心血管死亡發(fā)生率顯著降低，且無(wú)論患者是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均顯示出相似的療效，表明SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭可能有治療作用[26]。

研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑不僅可顯著降低2型糖尿病患者心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)2型糖尿病伴ASCVD患者(二級(jí)預(yù)防)及2型糖尿病患者伴ASCVD危險(xiǎn)因素患者(一級(jí)預(yù)防)具有較好的療效，且不依賴于其心力衰竭史[27]。有學(xué)者認(rèn)為，與其他口服降糖藥物相比，SGLT2抑制劑在減少心血管死亡、全因死亡、腎臟事件和降低心力衰竭住院率方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)，因此建議將SGLT2抑制劑作為2型糖尿病患者的首選治療藥物[28-29]。此外，來(lái)自6個(gè)國(guó)家超過(guò)300 000例糖尿病患者的真實(shí)數(shù)據(jù)也支持SGLT2抑制劑對(duì)心力衰竭的益處。如心血管疾病真實(shí)世界研究1和心血管疾病真實(shí)世界研究2分別比較了初始治療時(shí)使用SGLT2抑制劑與其他降糖藥物治療2型糖尿病患者心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與初始治療時(shí)使用其他降糖藥物相比，初始治療時(shí)使用SGLT2抑制劑治療的患者心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)分別降低39%和36%[30-31]。以上研究均證實(shí)了SGLT2抑制劑在心力衰竭防治方面的益處。

3 SGLT2抑制劑防治心力衰竭的機(jī)制

目前關(guān)于SGLT2抑制劑防治心力衰竭的機(jī)制包括：①SGLT2抑制劑通過(guò)抑制近端小管葡萄糖及鈉的重吸收，達(dá)到利鈉和滲透性利尿的目的，且與利尿劑不同，SGLT2抑制劑不消耗血管內(nèi)容積，通過(guò)減少前后負(fù)荷、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)及血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)(如血管順應(yīng)性的改善和血細(xì)胞比容的增加)，改善心、腎功能[32]。②SGLT2抑制劑可改善和優(yōu)化心臟能量代謝，從而提高心臟效率和心排血量，這一假設(shè)由Ferrannini等[33]提出，并在Santos-Gallego等[34]的開(kāi)創(chuàng)性試驗(yàn)和Yurista等[35]的研究中得到證實(shí)。SGLT2抑制劑可促使心肌代謝由利用葡萄糖向利用脂肪酸和酮體轉(zhuǎn)化，從而產(chǎn)生更多的ATP并增強(qiáng)心肌能量；同時(shí)，SGLT2抑制劑還可提高血酮水平，即使在非糖尿病患者中也有相同的作用；而輸注酮體可降低心肌葡萄糖利用率，改善心力衰竭患者的心肌收縮力[36-37]。③SGLT2抑制劑通過(guò)沉積促纖維化標(biāo)志物(如Ⅰ型膠原、α平滑肌肌動(dòng)蛋白、心肌成纖維細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制心臟纖維化，因此促纖維化標(biāo)志物在心臟重構(gòu)中起關(guān)鍵作用[38]。心臟纖維化是心力衰竭發(fā)生的途徑，而SGLT2抑制劑可能通過(guò)下調(diào)促纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，發(fā)揮抗纖維化作用。④SGLT2抑制劑發(fā)揮抗炎作用。心力衰竭與炎癥緊密相連、相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)[39]。糖尿病動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，M1型巨噬細(xì)胞可優(yōu)先利用葡萄糖，而SGLT2抑制劑可抑制炎癥過(guò)程、降低葡萄糖通量，進(jìn)而促使巨噬細(xì)胞由促炎M1表型向抗炎M2表型轉(zhuǎn)化[40]；而應(yīng)用SGLT2抑制劑治療可顯著降低促炎細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6)的表達(dá)[41]。⑤SGLT2抑制劑可抑制鈉離子/氫離子交換器的作用。心力衰竭可導(dǎo)致鈉離子/氫離子交換器活性增加，進(jìn)而導(dǎo)致心臟離子穩(wěn)態(tài)受損(心肌中鈉離子和鈣離子超載，線粒體鈣離子減少)，SGLT2抑制劑通過(guò)抑制鈉離子/氫離子交換器的作用降低心肌細(xì)胞中的鈉離子和鈣離子濃度、增加線粒體中的鈣離子濃度，改善心臟線粒體功能[42]。

4 SGLT2抑制劑心力衰竭獲益相關(guān)臨床指南的新變化

近年隨著SGLT2抑制劑在心力衰竭等心血管方面獲益研究的深入，美國(guó)、歐洲和我國(guó)及時(shí)更新了相關(guān)臨床指南，以指導(dǎo)臨床SGLT2抑制劑的應(yīng)用?！?019美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南》建議，對(duì)于2型糖尿病伴ASCVD危險(xiǎn)因素且經(jīng)生活方式干預(yù)或予二甲雙胍治療后血糖仍控制不佳者，予SGLT2抑制劑治療，既可降低血糖，又可降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)在《2019年糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病管理指南》中建議，對(duì)于合并ASCVD或心血管高危的2型糖尿病患者，治療應(yīng)首選SGLT2抑制劑[44]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)《2020糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》建議，對(duì)于合并ASCVD(或ASCVD高危因素)、HFrEF、慢性腎臟病的2型糖尿病患者，無(wú)論其糖化血紅蛋白高低，均建議首選SGLT2抑制劑治療[45]。我國(guó)2020年制訂的《改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議》不僅沿用美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南推薦，還建議未合并2型糖尿病的HFrEF患者應(yīng)用SGLT2抑制劑治療[46]。

5 小 結(jié)

SGLT2抑制劑作為降糖藥，最初用于治療糖尿病，其可降低2型糖尿病患者發(fā)生心力衰竭尤其是HFrEF的風(fēng)險(xiǎn)，并可改善HFrEF患者的預(yù)后。目前SGLT2抑制劑已廣泛應(yīng)用于合并ASCVD(或ASCVD高危因素)、HFrEF的2型糖尿病患者的治療，但SGLT2抑制劑影響心力衰竭的機(jī)制目前尚未完全闡明。此外，許多糖尿病患者合并HFpEF，但臨床還缺乏對(duì)HFpEF有確切療效的藥物。同時(shí)，目前評(píng)價(jià)SGLT2抑制劑對(duì)HFpEF防治作用的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果也尚待公布[47]。因此，未來(lái)還需進(jìn)一步闡明SGLT2抑制劑對(duì)各類心力衰竭表型的療效和作用機(jī)制，規(guī)范SGLT2抑制劑的臨床適用范圍并監(jiān)測(cè)其長(zhǎng)期安全性。