鐘秋喜，袁藝禎，周惠芳

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，南京 210000； 2.無錫市錫山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 無錫 214194)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EM)是一種常見的婦科疾病，可嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量及生育力，加重社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。在女性群體中，EM的發(fā)病率為6%～10%[1]。EM的常見臨床癥狀為進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛、性交痛、不規(guī)則出血、盆腔粘連及不孕等。EM的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明其發(fā)病過程與自身免疫、炎癥、遺傳、環(huán)境、生活方式(攝入酒精或咖啡因)等因素相關(guān)，用于解釋EM發(fā)病機(jī)制的理論主要有經(jīng)血逆流假說、體腔上皮化生假說、淋巴及血管轉(zhuǎn)移假說、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞轉(zhuǎn)化理論、祖細(xì)胞化生假說等[2]。其中，Sampson于1927年提出的經(jīng)血逆流理論是EM的經(jīng)典致病理論，包括經(jīng)血逆流、免疫抑制、細(xì)胞黏附、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成、炎癥反應(yīng)等環(huán)節(jié)[3-4]。目前國外研究認(rèn)為，EM患者普遍存在焦慮、抑郁情緒，并在一定程度上加重EM病情[5]。焦慮、抑郁可能引起經(jīng)血逆流頻率增加、免疫抑制后病灶定植及擴(kuò)大、炎癥微環(huán)境形成等從而導(dǎo)致或加重EM?；谝陨涎芯炕A(chǔ)有國外學(xué)者嘗試應(yīng)用多種心理干預(yù)治療(如正念強(qiáng)化)來緩解EM患者的焦慮、抑郁情緒，以減輕其臨床癥狀[6]。國內(nèi)大多數(shù)臨床醫(yī)師聚焦于EM患者的生理癥狀，而缺乏對焦慮、抑郁狀態(tài)的判別與干預(yù)，以致部分患者病情加重，生活質(zhì)量下降?，F(xiàn)就焦慮及抑郁在EM發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展予以綜述，以期為EM的治療提供新思路。

1 經(jīng)血逆流

經(jīng)血逆流是指在月經(jīng)期經(jīng)血進(jìn)入宮腔以外的組織、器官等，如腹腔。經(jīng)血逆流時，可在腹膜液中檢測到子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞。經(jīng)血逆流可使有活性的子宮內(nèi)膜碎片組織播散至宮腔外，增加了在宮腔外定植的機(jī)會，是EM發(fā)病的基礎(chǔ)。經(jīng)血逆流與子宮平滑肌收縮不當(dāng)及輸卵管蠕動不協(xié)調(diào)等因素相關(guān)[7-9]。月經(jīng)周期較短但月經(jīng)量增多，或經(jīng)期延長伴月經(jīng)量增多均會增加經(jīng)血逆流的風(fēng)險(xiǎn)[10]。持續(xù)的焦慮及抑郁可間接導(dǎo)致或加重經(jīng)血逆流。

1.1焦慮、抑郁影響子宮平滑肌收縮 子宮平滑肌的收縮方向隨月經(jīng)周期階段而改變，排卵期因受精需要，蠕動方向從宮頸至宮體；而在月經(jīng)期，其方向則相反。子宮收縮不當(dāng)會導(dǎo)致經(jīng)血逆流，通過微創(chuàng)傷、炎癥、細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)增生等方式進(jìn)一步引起盆腔慢性炎癥。子宮平滑肌的收縮頻率增加會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜-子宮內(nèi)膜連接屏障的生理和病理改變，允許正常的子宮內(nèi)膜組織插入子宮內(nèi)膜內(nèi)層，進(jìn)而導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生[7]。此外，子宮收縮和蠕動過度可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜流出腹膜腔，子宮內(nèi)膜組織植入，形成子宮內(nèi)膜異位病變，導(dǎo)致卵巢的EM等[7]。焦慮、抑郁可通過影響子宮平滑肌的蠕動強(qiáng)度而引起經(jīng)血逆流，其主要原因可能是維生素D的缺乏及前列腺素的增加。焦慮、抑郁可導(dǎo)致維生素D缺乏，隨后引起血鈣降低及前列腺素增加，子宮平滑肌收縮頻率增加，并可能導(dǎo)致子宮血流量減少后疼痛[8]。因此，長期焦慮、抑郁可引起子宮平滑肌收縮不當(dāng)，導(dǎo)致經(jīng)血逆流以及缺血樣疼痛，增加EM的發(fā)生率，加重疼痛癥狀。

1.2焦慮、抑郁影響輸卵管蠕動 生理狀態(tài)時，輸卵管的正常蠕動受到神經(jīng)、前列腺素、孕酮的調(diào)節(jié)。持續(xù)的壓力可以引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平升高，孕酮、雌二醇水平下降，從而影響輸卵管的蠕動，造成月經(jīng)期經(jīng)血逆流，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜碎片播散至宮腔外[11]。這些子宮內(nèi)膜碎片組織可種植于鄰近器官，如輸卵管或卵巢組織，形成異位囊腫。而EM患者中由于盆腔慢性炎癥持續(xù)存在，可反復(fù)刺激纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)形成，導(dǎo)致輸卵管解剖結(jié)構(gòu)受到破壞，出現(xiàn)走行迂曲、形態(tài)僵硬甚至積水，最終導(dǎo)致輸卵管平滑肌收縮功能異常，無法正常蠕動[9]。焦慮及抑郁通過影響輸卵管蠕動而引起或加重EM，可以從兩方面來認(rèn)識：一方面，焦慮、抑郁可通過影響孕酮及雌二醇水平，影響輸卵管的蠕動，此時經(jīng)血逆流的發(fā)生率增加，導(dǎo)致EM的發(fā)生；另一方面，在EM患者中，局部的炎癥造成輸卵管形態(tài)異常，輸卵管收縮功能障礙，而焦慮、抑郁則會加重輸卵管的收縮功能障礙，增加病灶擴(kuò)散機(jī)會，加重原有的病情。綜上所述，焦慮、抑郁可通過影響輸卵管的蠕動等環(huán)節(jié)，間接增加經(jīng)血逆流的發(fā)生率，但目前臨床研究較少，仍需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

2 免疫異常

2.1免疫抑制 90%的女性在月經(jīng)期間會發(fā)生經(jīng)血逆流現(xiàn)象，但只有10%的女性最終會發(fā)展為EM[12]。正常情況下，孕酮及雌二醇可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，募集巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，清除異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞。如免疫系統(tǒng)受到抑制，異位的子宮內(nèi)膜組織未能及時清除可導(dǎo)致EM[13]。

2.1.1下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)過度疲勞 焦慮、抑郁可通過免疫抑制作用導(dǎo)致EM，其重要參與機(jī)制之一為HPA軸。HPA軸是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控免疫系統(tǒng)的主要傳出通路。當(dāng)機(jī)體受到外來刺激時，下丘腦室旁核的小細(xì)胞神經(jīng)元聚集，刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和精氨酸加壓素，腎上腺釋放皮質(zhì)醇隨之增加[14-15]。面對外界壓力時，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體HPA軸的應(yīng)答會先興奮后“疲勞”，皮質(zhì)醇的分泌一開始陡增，隨后下降。當(dāng)皮質(zhì)醇短時間升高時，人體的免疫系統(tǒng)處于亢奮狀態(tài)，但皮質(zhì)醇后期處于持續(xù)的低水平時，人體的免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)[16]。既往研究表明，在慢性疼痛類疾病(包括EM)患者中HPA軸功能受損。EM患者唾液皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平低于正常女性[17]。持續(xù)的疼痛對于機(jī)體是一種慢性的應(yīng)激，可導(dǎo)致患者處于焦慮、抑郁狀態(tài)，HPA軸“疲勞”。此時免疫系統(tǒng)受到抑制，異位的子宮內(nèi)膜組織則可逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，避免被清除，進(jìn)行異位定植或增強(qiáng)組織侵襲性[18]。HPA軸是重要的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，但目前異位子宮內(nèi)膜組織逃避免疫系統(tǒng)清除的途徑及相關(guān)信號通路尚不清楚，仍需要深入研究。神經(jīng)免疫是復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，HPA軸是神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中的一個節(jié)點(diǎn)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒時，可通過啟動神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制加速EM的進(jìn)程。

2.1.2細(xì)胞免疫障礙 自然殺傷細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞參與EM的形成。在EM患者的腹膜液中自然殺傷細(xì)胞數(shù)量減少、活性下降，且其活性下降水平與EM病情程度成正比[12]。除自然殺傷細(xì)胞外，在EM患者不同階段T淋巴細(xì)胞的數(shù)量及類別也會發(fā)生改變。其中CD8+T細(xì)胞的活性有所下降，對自體子宮內(nèi)膜細(xì)胞的毒性顯著降低，而誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)及異位病灶形成的Th17數(shù)量增多[19]。提示EM患者存在細(xì)胞免疫弱化，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)無法及時對異位病灶做出應(yīng)答，無法通過細(xì)胞凋亡等途徑清除異位內(nèi)膜等病灶組織。而在焦慮、抑郁患者中，自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量及活性同時下降，這與EM患者的表現(xiàn)一致。慢性應(yīng)激通過激活核因子κB上調(diào)Th17細(xì)胞及下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，以抑制正常細(xì)胞免疫，加劇炎癥反應(yīng)[20]。在抑郁患者中，Th17細(xì)胞也存在類似的改變，同時下游的白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-17、IL-6表達(dá)升高[21]。因此，焦慮、抑郁患者的Th17細(xì)胞改變與EM患者一致。綜上，焦慮、抑郁可在一定程度上削弱細(xì)胞免疫，加劇炎癥反應(yīng)，從而加重EM病情。

2.2局部炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在EM中廣泛存在，炎癥反應(yīng)不僅刺激細(xì)胞外基質(zhì)的增生，也刺激血管因子的產(chǎn)生，隨之介導(dǎo)細(xì)胞黏附及新生血管生成等環(huán)節(jié)。而焦慮、抑郁則可通過炎癥反應(yīng)間接導(dǎo)致或加重EM病情。

2.2.1異位灶炎癥反應(yīng) EM患者的局部病灶存在復(fù)雜的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)是免疫系統(tǒng)工作的結(jié)果。在局部病灶，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞可釋放大量的炎癥因子，如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-13、IL-15、IL-17、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表達(dá)均升高[22]。這些炎癥因子可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制卵泡發(fā)育成熟、削弱精子活力、降低子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致胚胎種植失敗，同時也促進(jìn)EM病程進(jìn)展[23]。炎癥反應(yīng)是焦慮、抑郁發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，焦慮、抑郁患者的IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-33表達(dá)增加[24]。其中，睡眠剝奪會造成外周血中IL-1β升高，激活大腦的海馬和額葉等區(qū)域進(jìn)而使機(jī)體產(chǎn)生焦慮行為[25]。而EM患者存在長期疼痛及睡眠質(zhì)量下降等癥狀，同樣會導(dǎo)致IL-1β升高，進(jìn)而加重局部病灶的炎癥反應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)證明，反復(fù)的社會壓力會造成模型小鼠的IL-6表達(dá)升高，血管通透性增加，異位病灶的炎癥反應(yīng)加重，最終導(dǎo)致抑郁癥[26]。焦慮、抑郁的EM患者IL-33表達(dá)升高可刺激血管生成因子及炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[27]。此外，維生素D3被證明可抑制EM的細(xì)胞黏附過程[28]。慢性壓力應(yīng)激后，小鼠可處于焦慮狀態(tài)，其維生素D水平下降，隨后激活下游通路，募集大量的巨噬細(xì)胞，炎癥因子IL-12大量釋放，進(jìn)而造成局部炎癥加重，異位病灶增大[29]。因此，通過管理慢性應(yīng)激事件，及時干預(yù)焦慮、抑郁情緒可能對減輕炎癥反應(yīng)有一定益處。反之，抗感染治療能改善EM患者的臨床癥狀和心理健康狀況，但目前尚缺乏有效的臨床研究證明。

2.2.2促進(jìn)細(xì)胞黏附 子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)細(xì)胞黏附在卵巢、韌帶、腹膜或其他組織表面是異位病灶發(fā)生的基礎(chǔ)。參與黏附過程的分子有細(xì)胞黏附分子家族，包括上皮細(xì)胞黏附分子、血管細(xì)胞間黏附分子1、細(xì)胞間黏附分子1；細(xì)胞黏附分子的受體，包括整合素α5、β3等；基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族，包括MMP-2、MMP-3、MMP-9。既往研究證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、TNF-α、IL-1β和IL-6可上調(diào)細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)，而焦慮、抑郁患者的IL-1β和IL-6升高，因此焦慮、抑郁可通過增加IL-1β和IL-6表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子1表達(dá)，從而增加細(xì)胞間黏附力[30]。TGF-β1可通過提高子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的整合素表達(dá)，以增加細(xì)胞的黏附力，促進(jìn)子宮內(nèi)膜病灶形成[30]。而慢性疲勞、抑郁狀態(tài)可導(dǎo)致TGF-β1升高，提示焦慮、抑郁通過上調(diào)TGF-β1間接提高子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的黏附力[31]。MMP家族可分解及重塑細(xì)胞外基質(zhì)，以促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的脫落及間質(zhì)細(xì)胞的侵襲性[32]。核因子κB是EM的異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附環(huán)節(jié)的重要靶點(diǎn)。長期的社會心理壓力可導(dǎo)致核因子κB的表達(dá)增加，而核因子κB可激活下游的MMP信號通路，促進(jìn)異位內(nèi)膜上皮在腹膜上的植入[33]。綜上所述，壓力應(yīng)激后，機(jī)體通過炎癥應(yīng)答刺激細(xì)胞黏附分子及其受體的表達(dá)，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜組織在異位組織中的黏附力。

2.2.3新生血管生成 子宮內(nèi)膜組織黏附在異位組織后還必須獲得豐富的供血才能形成病灶，因此新生血管生成是EM發(fā)病機(jī)制的另一個重要環(huán)節(jié)。既往研究證實(shí)，焦慮、抑郁可以通過促進(jìn)新生血管生成，加重EM病情。有動物研究發(fā)現(xiàn)，過早地與母鼠分離使小鼠焦慮、抑郁水平升高，并通過激活HPA軸-腎上腺素能受體β2信號通路加速成年小鼠EM的進(jìn)展[34]。慢性應(yīng)激可激活EM小鼠的交感神經(jīng)——腎上腺髓質(zhì)軸，從而導(dǎo)致兒茶酚胺的后續(xù)釋放。兒茶酚胺可通過激活腎上腺素能受體β2和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白上調(diào)MMP-2、MMP-9、血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)。MMP-2和MMP-9可促進(jìn)細(xì)胞黏附及組織擴(kuò)散，而血管內(nèi)皮生長因子對新生血管生成有重要作用，可誘導(dǎo)血小板聚集，加速子宮內(nèi)膜病變的生長，增強(qiáng)其病灶的侵襲性[35]。此外，長期壓力應(yīng)激還可增加細(xì)胞因子IL-1β和下游的血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，以促進(jìn)異位病灶的新生血管生成[22]。綜上可知，交感神經(jīng)系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)均參與新生血管生成的環(huán)節(jié)，焦慮、抑郁刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，隨后神經(jīng)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)分泌細(xì)胞因子，從而促進(jìn)新生血管生成。

3 痛覺強(qiáng)化

炎癥反應(yīng)不僅可引起和加重盆腔粘連，還會增加局部神經(jīng)的敏感性，加重患者的疼痛感。疼痛是EM的主要癥狀，與正常女性相比，EM患者壓力痛閾值降低5.3%，疼痛耐受度降低5.1%[36]。除促使病灶形成外，焦慮、抑郁還可通過痛覺過敏、下調(diào)痛閾放大患者疼痛感。

3.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的痛覺過敏 在大腦中，前額葉皮質(zhì)、杏仁核是壓力最敏感的區(qū)域，上述區(qū)域的激活與焦慮、抑郁情緒產(chǎn)生相關(guān)，而另一方面，則與痛覺的感受相關(guān)。痛覺的形成途徑是島狀皮質(zhì)接收從丘腦傳遞來的傷害性信息并產(chǎn)生情感意識，再將信號發(fā)送給杏仁核，杏仁核可以發(fā)出投射至下丘腦或?qū)苤車屹|(zhì)，激活下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)，在這一過程中可發(fā)生突觸可塑性改變[37]。EM模型小鼠被施加壓力應(yīng)激后，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)上的Mu型阿片類受體與N-甲基-D-天冬氨酸受體-NR1亞型蛋白表達(dá)降低，該機(jī)制可能與中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)的痛覺過敏有關(guān)[38]。

3.2外周神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的痛覺過敏 痛覺強(qiáng)化及痛覺過敏不僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜異位病灶組織的神經(jīng)纖維數(shù)量及密度遠(yuǎn)高于正常卵巢組織。神經(jīng)纖維的增生可能與神經(jīng)生長因子有關(guān)。神經(jīng)生長因子可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長發(fā)育及重塑過程，對交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)元的存活、維持至關(guān)重要，可增加傷害感受器對疼痛的敏感性[39]。神經(jīng)生長因子在不同類型的EM中均有表達(dá)，其中深部子宮腺肌瘤中表達(dá)最顯著，且與盆腔疼痛密切相關(guān)。而神經(jīng)生長因子受體則在腹膜下、腹膜和卵巢神經(jīng)顯著表達(dá)。神經(jīng)生長因子可以誘導(dǎo)病變區(qū)域的交感神經(jīng)纖維過度生長，進(jìn)而導(dǎo)致外周的痛覺過敏。同時，神經(jīng)生長因子可導(dǎo)致前列腺素分泌及環(huán)加氧酶2的轉(zhuǎn)錄翻譯增加，最終導(dǎo)致疼痛感強(qiáng)化[40]。對EM模型小鼠施加慢性應(yīng)激干預(yù)后，可以觀察到神經(jīng)生長因子及受體的表達(dá)顯著增加，異位囊腫增大，提示慢性應(yīng)激可通過上調(diào)機(jī)體神經(jīng)生長因子水平引起神經(jīng)纖維增生及疼痛過敏，最終導(dǎo)致疾病的進(jìn)展[41]。

3.3痛覺強(qiáng)化的過程 疼痛感受的形成及強(qiáng)化是一個復(fù)雜的過程，在中樞神經(jīng)與子宮、卵巢等生殖器官之間可能存在某些直接聯(lián)系的通路。人體承受長期應(yīng)激可能產(chǎn)生焦慮、抑郁等情緒，激活某些大腦區(qū)域，這些大腦區(qū)域與疼痛體驗(yàn)的產(chǎn)生相關(guān)，繼而引起下游靶器官(如子宮、卵巢)的變化，隨后炎癥反應(yīng)也參與痛覺的放大，但這些通路目前還未被完全探明，只能從一些可能的信號分子(神經(jīng)生長因子等)進(jìn)行探索。

4 結(jié) 語

焦慮、抑郁是EM的重要惡化因素。焦慮和抑郁可通過免疫抑制、促進(jìn)新生血管生成等途徑促進(jìn)異位內(nèi)膜病灶的擴(kuò)散、定植、侵襲，造成病灶增多、增大，同時加重炎癥反應(yīng)，引起局部神經(jīng)纖維增生及中樞神經(jīng)痛覺過敏。因此，合理評估患者的焦慮、抑郁水平，及時進(jìn)行心理干預(yù)，可提高患者的生活質(zhì)量，更好地適應(yīng)社會角色。焦慮、抑郁因素在EM發(fā)病中的機(jī)制研究尚不完善，且研究未深入至基因、RNA轉(zhuǎn)錄等層面?，F(xiàn)階段對焦慮、抑郁引起EM的研究主要集中在經(jīng)血逆流理論領(lǐng)域。但經(jīng)血逆流理論存在缺陷，其用于解釋EM存在諸多問題，如并不是每一次逆行月經(jīng)均會引起EM，也無法解釋腹腔來源外的EM。因此，有必要從其他理論(如子宮內(nèi)膜干細(xì)胞理論、祖細(xì)胞轉(zhuǎn)化理論)出發(fā)對其進(jìn)行深入研究。