邢曉敏，毛陽(yáng)，張文，王龍?jiān)?/p>

(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，青島 266000；2.山東省高密市人民醫(yī)院藥劑科，濰坊 261000；3.山東省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250012)

1 病例介紹

患者，男，54歲，2018年9月7日因左肺上葉癌行手術(shù)治療，后出現(xiàn)雙臀部伴左下肢疼痛，口服抗炎鎮(zhèn)痛藥及抗抑郁藥物效果不佳，于2018年10月10日入山東省立醫(yī)院腫瘤科。既往高血壓病史10年，糖尿病病史5年，恐懼癥6個(gè)月余。入院后疼痛數(shù)字評(píng)分為8，給予鹽酸羥考酮緩釋片[英國(guó)BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，分包裝萌蒂(中國(guó))制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，批號(hào)：202984]10 mg，po，q12 h；纈沙坦膠囊80 mg，po，qd；二甲雙胍片50 mg，po，tid；阿普唑侖片0.4 mg，po，qn，繼續(xù)服用。入院體檢：體溫36.4 ℃，心率96次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓122/99 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。生化指標(biāo)：肌酐(Scr)115 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)62 mL·min-1·(1.73 m2)-1，血紅蛋白(HGB)112 g·L-1，血鉀4.52 mmol·L-1。2018年10月15日患者出現(xiàn)1次爆發(fā)痛，疼痛數(shù)字評(píng)分 8，給予鹽酸嗎啡注射液(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，規(guī)格：10 mg：1 mL，批號(hào)：170909-2)10 mg，ih，羥考酮緩釋片加量至20 mg，po，q12 h，加用加巴噴丁膠囊0.3 g，po，tid，PET-CT提示縱隔、腹膜后及盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，符合腫瘤轉(zhuǎn)移，血壓85/70 mmHg。2018年10月16日出現(xiàn)2次爆發(fā)痛，疼痛數(shù)字評(píng)分10，分別給予嗎啡注射液5，10 mg，ih，血壓81/62 mmHg，生化指標(biāo)：Scr 161 μmol·L-1，eGFR 41 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 92 g ·L-1，血鉀5.66 mmol·L-1。10月17日出現(xiàn)多發(fā)骨痛，考慮骨轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)1次爆發(fā)痛，疼痛數(shù)字評(píng)分 10，給予嗎啡注射液10 mg，ih，羥考酮緩釋片加量至40 mg，po，q12 h，加用吲哚美辛栓 0.05 g 肛入，q12 h，疼痛明顯好轉(zhuǎn)，疼痛數(shù)字評(píng)分3。下午患者出現(xiàn)嗜睡，雙瞳直徑約2 mm，光反射遲鈍，呼吸淺慢，血壓85/50 mmHg，利尿后尿量400 mL。臨床藥師考慮阿片類藥物引起的不良反應(yīng)，建議停用羥考酮緩釋片等鎮(zhèn)痛藥物，醫(yī)師采納。2018年10月18日上午患者仍有嗜睡，血壓87/56 mmHg，生化指標(biāo)：Scr 413 μmol·L-1，eGFR13 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 49 g·L-1，血鉀7.05 mmol·L-1。立即給予補(bǔ)液、利尿、排鉀、補(bǔ)鈣、胰島素治療，納洛酮0.4 mg，iv，治療后喚醒。床旁B超示無(wú)積液及占位，左胸腔大量積液。下午患者陷入淺昏迷，不能喚醒，日間無(wú)尿，生化指標(biāo)：Scr 452 μmol·L-1，HGB 66 g·L-1，血鉀 6.67 mmol·L-1。行胸腔穿刺置管引流出血性胸腔積液，給予紅細(xì)胞4 U輸注，床旁血濾，小劑量多巴胺靜脈滴注，晚上再次給予納洛酮0.4 mg，iv，蘇醒，尿量開(kāi)始恢復(fù)約700 mL，生化指標(biāo)：Scr 364 μmol·L-1，血鉀5.41 mmol·L-1。2018年10月19日患者神志清，雙瞳直徑約3 mm，繼續(xù)補(bǔ)液、補(bǔ)鈣、胰島素治療，繼續(xù)給予納洛酮解救治療2次，血壓137/90 mmHg，尿量2700 mL，生化指標(biāo)：Scr 313 μmol·L-1；eGFR 19 mL·min-1·(1.73 m2)-1；HGB 88 g·L-1，血鉀3.8 mmol·L-1。2018年10月20日患者病情好轉(zhuǎn)，生化指標(biāo)：Scr 151 μmol·L-1，eGFR 45 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 90 g·L-1。2018年10月21日患者左肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移，給予培美曲塞 0.9 g，奈達(dá)鉑140 mg；羥考酮緩釋片10 mg，po，q12 h；加巴噴丁膠囊0.3 g，po，tid；塞來(lái)昔布膠囊0.2 g，po，qd。家屬拒絕放射治療，帶藥出院，出院時(shí)生化指標(biāo)：Scr 80 μmol·L-1，eGFR 97 mL·min-1·(1.73 m2)-1，HGB 104 g·L-1。

2 討論

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是指突發(fā)的腎功能減退，腎小球?yàn)V過(guò)功能在數(shù)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)迅速降低，與慢性腎病的發(fā)展及其他器官功能障礙、死亡率增高相關(guān)[1]。在危重患者中更為常見(jiàn)，發(fā)生率20%～30%，其中藥物引起的 AKI 可能占所有AKI 病例的 25%[2]。

該患者呼吸抑制和AKI的出現(xiàn)與阿片類藥物的使用有合理的時(shí)間關(guān)系；采取納洛酮解救后，不良反應(yīng)癥狀改善；不良反應(yīng)的發(fā)生部分符合已知的反應(yīng)類型；可用加巴噴丁、阿普唑侖等合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦的因果關(guān)系評(píng)價(jià)[3]，阿片類藥物引起的不良反應(yīng)為很可能。

呼吸抑制屬于阿片類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)[4]，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，少見(jiàn)國(guó)內(nèi)有阿片類藥物引起AKI的報(bào)道，國(guó)外對(duì)阿片類藥物引起AKI的報(bào)道主要集中于長(zhǎng)期靜脈濫用緩釋羥考酮、羥嗎啡酮等情況[5]。對(duì)于該患者呼吸抑制和AKI發(fā)生的原因，可能與以下兩方面相關(guān)：①患者因素?；颊?個(gè)月前診斷為肺部腫瘤，迅速擴(kuò)散至其他部位，進(jìn)展較快，不排除腦、腎等其他部位轉(zhuǎn)移，入院時(shí)HGB和eGFR偏低，存在輕度的腎功能異常，合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病，不排除腎實(shí)質(zhì)損傷或病變。入院第6天患者血壓和HGB進(jìn)行性下降。入院第9天胸腔穿刺引流出血性積液，通過(guò)輸血、補(bǔ)液后循環(huán)逐漸穩(wěn)定。因此，該患者很可能因?yàn)樾厍粌?nèi)部出血引起低血壓休克，導(dǎo)致腎臟灌注不足，引起腎前性腎衰竭。該患者腎臟無(wú)積水及占位，SCr顯著升高，同時(shí)出現(xiàn)少尿甚至無(wú)尿，治療后恢復(fù)，也符合腎前性急性腎衰竭。②藥物因素。患者出現(xiàn)低血壓、瞳孔縮小、呼吸抑制、少尿、嗜睡，發(fā)展致昏迷，符合羥考酮/嗎啡過(guò)量引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。羥考酮緩釋片可以產(chǎn)生血管舒張作用，患者血容量不足，心排血量降低，腎血流灌注不足，發(fā)生急性腎損傷，水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，繼而產(chǎn)生代謝性酸中毒和高鉀血癥。且患者腎功能進(jìn)行性降低，肌酐清除率低，阿片類藥物加量后不能有效將其及代謝產(chǎn)物排出體外，使得阿片類藥物蓄積，血藥濃度增高，中毒癥狀加重。同時(shí)，該患者使用多種鎮(zhèn)痛藥物和其他治療藥物，出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因可能受到其他藥物的影響。患者長(zhǎng)期服用阿普唑侖，苯二氮類藥物也會(huì)加重阿片類藥物的呼吸抑制作用[6]。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)警示加巴噴丁單用有誘發(fā)嚴(yán)重呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，合并阿片類藥物后，嚴(yán)重呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)增加，相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。纈沙坦等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，是導(dǎo)致肌酐水平急性升高常見(jiàn)的腎前原因，可引起嚴(yán)重的急性腎衰竭?；颊呷朐呵笆褂每寡祖?zhèn)痛藥物，疼痛加劇后使用吲哚美辛栓，前列腺素合成受到抑制，可顯著降低腎血流量和eGFR，引起短暫性少尿，其嚴(yán)重程度取決于藥物暴露時(shí)間[8]。

對(duì)于該患者，納洛酮盡早、及時(shí)、足量和足療程使用是搶救阿片類藥物急性中毒的關(guān)鍵。密切監(jiān)測(cè)患者腎功能，避免使用腎毒性藥物，及時(shí)進(jìn)行呼吸、循環(huán)衰竭的救治，快速補(bǔ)充血容量，維持體液平衡，保持足夠尿量，酸化尿液并促進(jìn)阿片類物質(zhì)的排泄，消除導(dǎo)致或加重AKI的因素，必要時(shí)進(jìn)行透析。

臨床藥師對(duì)本例患者進(jìn)行了全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)與醫(yī)生探討，共同制定用藥方案。阿片類藥物在癌癥疼痛中應(yīng)用廣泛，在臨床實(shí)踐中，受很多因素(患者情況、合并用藥、基因多態(tài)性等)的影響，導(dǎo)致患者對(duì)阿片類藥物的耐受程度不同。作為疼痛專業(yè)臨床藥師，應(yīng)加強(qiáng)自身理論學(xué)習(xí)，重視阿片類藥物的滴定和爆發(fā)性疼痛的解救，增強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的敏感意識(shí)，保障患者治療的安全性和有效性。