肖霞，趙明峰（天津市第一中心醫(yī)院血液科，天津 300020）

實體器官移植（solid organ transplantation，SOT）作為器官衰竭的一種有效的治療方法，延長了患者的生存時間，但是器官移植術(shù)后需要注意其并發(fā)癥的發(fā)生。血液系統(tǒng)并發(fā)癥是需要特別考慮的問題，包括單系或多系血細(xì)胞減少癥、腎移植后紅細(xì)胞增多癥、血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA），感染引起的噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），移植物抗宿主?。╣raftversus-host disease，GVHD），移植后淋巴增生疾病（post-transplant lymphoproliferative，PTLD），靜脈血栓栓塞和出凝血疾病。由于現(xiàn)在多學(xué)科的合并，對器官移植的血液并發(fā)癥逐漸得到認(rèn)識，并對相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行管理和治療，從而延長患者生存率。本文主要綜述實體器官移植后血液系統(tǒng)并發(fā)癥的現(xiàn)狀與進(jìn)展。

1 貧 血

1.1 過客淋巴細(xì)胞綜合征：當(dāng)供體來源的活淋巴細(xì)胞作為“客體”過繼轉(zhuǎn)移到同種異體器官內(nèi)時，會產(chǎn)生抗受體紅細(xì)胞的同種抗體并繼發(fā)黃疸和溶血性貧血等一系列的臨床癥狀，發(fā)生過客淋巴細(xì)胞綜合征（passenger lymphocyte syndrome，PLS），從而導(dǎo)致受體紅細(xì)胞的同種免疫溶血。PLS 通常在SOT 后1～3 周突然發(fā)作［1-3］。同種異體移植受者中PLS 的實驗室檢查結(jié)果為血紅蛋白水平突然下降，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）和未結(jié)合的膽紅素水平升高，直接抗球蛋白試驗陽性。PLS 大多數(shù)情況下是由于ABO 錯配引起的［4-5］。該過程具有自限性，通常在3 個月內(nèi)消失。但是溶血可能很嚴(yán)重，正如霍夫曼所描述，免疫性溶血性貧血發(fā)生的風(fēng)險和嚴(yán)重程度與供體器官中淋巴組織的數(shù)量有關(guān)，在心肺移植中最高（溶血占70%），而在肝臟（溶血占29%）和腎移植中較低（溶血占9%）［6］。治療上主要是支持治療，貧血癥狀嚴(yán)重時進(jìn)行血液制品輸血支持，在某些重癥情況下，可以選擇糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗減少淋巴細(xì)胞，還可以進(jìn)行血漿置換以去除不相容的紅細(xì)胞抗體［7-8］。

1.2 藥物引起的貧血和其他血細(xì)胞減少：SOT 患者移植后要接受免疫抑制劑治療，包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素與他克莫司，肝移植中的病例研究表明，貧血的發(fā)生率為1%～5%［9］。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑引起的貧血歸因于骨髓抑制和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑引起的微血管病變，導(dǎo)致紅細(xì)胞存活率降低［10-11］。霉酚酸酯可逆地且非競爭性地抑制肌苷單磷酸脫氫酶，它是嘌呤合成的限速酶，其使用可引起可逆性血細(xì)胞減少，主要是白細(xì)胞減少，但可能發(fā)生貧血。嘌呤類似物硫唑嘌呤的抗代謝作用也可引起骨髓抑制和血細(xì)胞減少。用于預(yù)防和治療病毒感染的藥物，如治療巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的更昔洛韋和纈更昔洛韋通常會引起骨髓抑制，導(dǎo)致白細(xì)胞減少或多系的血細(xì)胞減少［12］。

2 血栓性微血管病

SOT 和骨髓移植后的TMA 在19 世紀(jì)80 年代最初被認(rèn)為是環(huán)孢素治療的并發(fā)癥。TMA 的特征是血管內(nèi)血小板聚集，導(dǎo)致微循環(huán)中的血栓形成，血小板減少和微血管病性溶血。TMA 通常發(fā)生在SOT 后的最初幾周內(nèi)，也可能在SOT 后的幾個月或幾年內(nèi)發(fā)生。臨床特征包括貧血、血小板減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多、LDH 水平升高、外周血涂片可見紅細(xì)胞碎片、腎功能異常等，在嚴(yán)重的情況下，多器官系統(tǒng)功能異常類似于特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜。目前尚不清楚移植后TMA 的發(fā)病機制，但鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑對內(nèi)皮的直接損傷會引發(fā)TMA。微血管血栓形成的現(xiàn)象可能僅限于同種異體器官的血管系統(tǒng)，也可能是全身性的。據(jù)報道，與SOT 相關(guān)的TMA 通常與ADAMTS 13 的嚴(yán)重缺乏無關(guān)，并且大多數(shù)作者推測免疫抑制藥物會直接引起內(nèi)皮損傷，同種異體移植血管排斥，CMV 感染或其他損傷，是導(dǎo)致移植后TMA 的機制。移植后TMA 的管理主要包括停用疑似的免疫抑制劑和評估巨細(xì)胞病毒或其他病毒感染。嚴(yán)重的病例可進(jìn)行血漿置換［13-14］。

3 機會性致病菌引起的相關(guān)血液病

3.1 病毒感染對造血功能的抑制：免疫抑制的SOT 患者容易受到機會性致病菌的感染，但與感染誘導(dǎo)的血細(xì)胞減少癥或全血細(xì)胞減少癥的病毒是細(xì)小病毒B19（Parvovirus B19，PV B19)、皰疹病毒、CMV、人皰疹病毒6（Human Herpes Virus 6，HHV6）、人皰疹病毒8(Human Herpes Virus 8，HHV8)和EB 病毒。SOT 相關(guān)機構(gòu)已經(jīng)建立了完善的CMV 的病毒監(jiān)測，常規(guī)抗病毒預(yù)防，搶先治療或CMV 疾病治療的相關(guān)策略［15-16］。 SOT 后臨床上重要的HHV6 感染最常見的血液學(xué)表現(xiàn)是白細(xì)胞減少癥，但其他細(xì)胞系也可能受到影響，用于治療HHV6 感染的抗病毒藥物與用于治療CMV 感染的抗病毒藥物相同。更昔洛韋或膦甲酸鈉用于一線治療，西多福韋在體外對HHV6 具有很高的活性，但由于它具有腎毒性，因此保留用于對更昔洛韋或膦甲酸鈉耐藥感染的二線治療。PV B19 是一種對人紅系細(xì)胞具有靶標(biāo)特異性的單鏈DNA 病毒，可在免疫功能低下的患者中引起罕見的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，其表現(xiàn)為網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，骨髓中紅系減少或缺如。通過減少免疫抑制，輸注靜脈丙種免疫球蛋白和促紅細(xì)胞生成素來治療［17-18］。

3.2 感染誘導(dǎo)的噬血細(xì)胞綜合征：噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytics syndrome，HPS）被認(rèn)為是一種單核巨噬系統(tǒng)反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞病，是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，其特征包括發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少，可在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)活檢中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象。獲得性HPS 包括感染（主要為EB 病毒感染）、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、藥物、獲得性免疫缺陷（如移植）等多種因素引起。據(jù)報道，腎臟、肝臟、心臟、胰腺和腎臟SOT 后發(fā)生了獲得性HPS［19-21］。Karras 等［22］報 道，在SOT 中 關(guān) 于HPS 的最大病例系列是4230 例腎移植后患者發(fā)生HPS 病例為17 例，發(fā)生率為0.4%。確診HPS 的感染病原均為：CMV（n=3），EBV（n=3），HHV6（n=1），HHV8（n=1），丙型肝炎（n=1），結(jié)核分枝桿菌（n=2）亨氏巴爾通體（n=1），卡氏肺孢子蟲（n=1），彌漫性弓形蟲病（n=1）和PTLD（n=2）。盡管采用廣譜抗菌藥物治療，減少免疫抑制作用，支持治療和移植腎切除術(shù)，但是該部分患者預(yù)后較差，有8 例患者（47%）死亡。除了針對感染進(jìn)行抗感染治療或PTLD 進(jìn)行治療和支持治療外，對于移植后的HPS，不建議使用任何特異性療法。在已發(fā)表的病例中，有使用靜脈丙種免疫球蛋白和大劑量皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療，但結(jié)果不一致［23-24］。迄今為止，考慮到疾病的炎癥反應(yīng)過程，應(yīng)用抗炎癥治療似乎合理，但是尚無針對SOT 后使用針對腫瘤壞死因子或白介素-6 的單克隆抗體療法治療HPS 的已發(fā)表的證據(jù)［25-26］。

3.3 EBV 驅(qū)動的PTLD：PTLD 是器官移植后發(fā)生的淋巴增生性疾病的總稱，器官移植后的重要并發(fā)癥，應(yīng)該受到重視［27］。SOT 發(fā)生后的PTLD，主要病因是在免疫抑制狀態(tài)下，EB 病毒感染，使B 細(xì)胞異常擴增［28］，也有報道EBV 陰性的淋巴增殖性腫瘤的發(fā)生。SOT 后PTLD 的病理學(xué)范圍從傳染性單核細(xì)胞增多癥樣EBV 驅(qū)動的多克隆淋巴細(xì)胞增殖到威脅生命的單克隆淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤［28-29］。大多數(shù)PTLD 病例發(fā)生在SOT 后的第一年，在心臟，肝臟和肺移植受者中更為常見（高達(dá)10%），而在腎移植受者中較少（1%～ 2%）［27，30-32］。美國和歐洲工作組已發(fā)表PTLD 管理指南：強調(diào)需要立即將免疫抑制降低到可以保留移植器官存活的最低水平，這種干預(yù)可能導(dǎo)致完全緩解。利妥昔單抗被推薦用于對免疫抑制降低沒有反應(yīng)的PTLD?；诶孜魡慰馆飙h(huán)類的化學(xué)療法可用于治療免疫抑制降低和利妥昔單抗單藥治療后的PTLD 進(jìn)展或復(fù)發(fā)，或在某些情況下用于臨床上具有侵襲性的高級組織學(xué)PTLD 的初始治療［32-35］。目前，嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療在血液系統(tǒng)疾病治療中取得了令人驚喜的效果，亦有個例報道用嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療心臟移植后PTLD［36］。

4 SOT 后的移植物抗宿主病

SOT 后GVHD 是一種非常罕見的致死性并發(fā)癥，由同種異體移植相關(guān)淋巴細(xì)胞在免疫抑制受體中的植入和增殖引起，隨后由供體來源的效應(yīng)細(xì)胞針對HLA 不同的宿主組織進(jìn)行免疫介導(dǎo)的攻擊。SOTGVHD 發(fā)生的公認(rèn)危險因素是供體器官中淋巴組織的數(shù)量。因此，SOT-GVHD 在小腸和肝移植后發(fā)生頻率最高，其次是肺和腎移植［37-40］。SOT-GVHD 的危險因素是供體與受體之間的HLA 匹配程度以及供受者的年齡［41］。眾所周知，SOT 受體中會發(fā)生短暫的淋巴細(xì)胞嵌合現(xiàn)象，用于建立器官耐受性，然而，淋巴細(xì)胞嵌合體通常會隨著時間的流逝而迅速減少，因此在術(shù)后第三周，嵌合體（外周血中1%的供體細(xì)胞）將被消除。GVHD 通常發(fā)生在SOT 后早期，Assi 等［42］的報告中中位發(fā)作時間為移植后33 d。但是作者指出，GVHD 的發(fā)生在腎臟移植后較晚，中位值為77 d。SOT-GVHD 的典型臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、皮疹、腹瀉以及SOT 后2 ～8 周發(fā)生多系血細(xì)胞減少或全血細(xì)胞減少。由于“移植物抗造血功能”導(dǎo)致的骨髓發(fā)育不良是輸血相關(guān)GVHD 和SOT-GVHD 的共同特征，不同于同種異體造血細(xì)胞移植后的GVHD 表現(xiàn)，不易被早期診斷，因為作為SOT-GVHD 的最初癥狀的血細(xì)胞減少和皮疹可歸因于病毒感染或被認(rèn)為與藥物有關(guān)，而被誤診。SOT-GVHD 的診斷是通過在受影響的組織活檢中證明GVHD 的組織學(xué)特征，并確認(rèn)外周血，骨髓和/或受影響的組織中的淋巴細(xì)胞嵌合體來進(jìn)行的。SOT-GVHD 預(yù)后很差，患者由于長期的骨髓發(fā)育不良和多器官衰竭的感染并發(fā)癥而死亡。肝移植受者SOT-GHVD 的病死率為75%，非肝移植患者的病死率為30%［37-38］。SOT-GVHD 的初始治療是大劑量皮質(zhì)類固醇激素。也有報道表明，減少免疫抑制，以使受體免疫系統(tǒng)能夠恢復(fù)并排斥同種異體供體T 細(xì)胞。有個例報道了使用英夫利昔單抗［42］、依那西普［43］和阿來昔普成功治療肝移植后SOTGVHD，但鑒于SOT-GVHD 的罕見性，尚無基于證據(jù)的治療指南。亦有報道用間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝移植后GVHD［44］。另外，通過早期診斷和預(yù)防長期骨髓造血不良的感染性并發(fā)癥的干預(yù)措施，預(yù)后可能會得到改善。因此，當(dāng)接受SOT 的患者發(fā)生全血細(xì)胞減少癥時，尤其是在器官移植后的前2 個月，應(yīng)通過分析淋巴細(xì)胞嵌合現(xiàn)象來研究SOT-GVHD 的診斷。最后，盡管SOT-GVHD 通常表現(xiàn)在移植后早期，但Pollack 等［45］的病例報告，肝臟SOT 后8 個月的嚴(yán)重遲發(fā)性GVHD 的發(fā)生，只要SOT 接受者出現(xiàn)原因不明的全血細(xì)胞減少癥，在鑒別診斷中就必須考慮SOT-GVHD。

總之，在評估SOT 后的單系或多系血細(xì)胞減少癥時，必須考慮到SOT 涉及血液系統(tǒng)并發(fā)癥的幾類疾病的特征以及發(fā)生時間，比如PLS、GVHD、HPS、TMA 更有可能在SOT 之后的前幾個月內(nèi)發(fā)生，而PTLD 在SOT 之后的第一年內(nèi)最常見。機會性感染，尤其是病毒性感染應(yīng)始終作為引起血細(xì)胞減少癥的潛在誘因，既可以作為抑制骨髓的直接藥物，也可以作為引發(fā)HPS 或PTLD 的誘因。應(yīng)考慮由于多種機制引起的與藥物相關(guān)的貧血和血細(xì)胞減少癥，包括通過免疫抑制方案引起自身免疫性血細(xì)胞減少癥對T 細(xì)胞亞群的干擾。必要時通過診斷性骨髓穿刺活檢對全血細(xì)胞減少癥進(jìn)行早期篩查，因為全血細(xì)胞減少癥通常是一種威脅生命的病理學(xué)癥狀，例如SOT-GVHD、PTLD 或重癥感染，如果及早發(fā)現(xiàn)，盡早采取干預(yù)措施，可能會改善患者預(yù)后。