胡耐博，張宇卉，白潔（天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液內科，天津 300211）

器官移植已成為治療各種類型終末期臟器疾病的重要手段。器官移植前貧血是移植前的主要合并癥。因為移植前貧血的原因不盡相同，所以目前尚無器官移植前貧血發(fā)生情況的統(tǒng)計，但貧血的存在無疑阻礙了患者進行實體器官移植的進程，增加了移植風險和移植后病死率。在移植前給予明確診斷貧血原因并從病因上糾正貧血，有希望改善這些器官移植患者的預后。

器官移植前的貧血常見的病因包括：器官移植原發(fā)病引發(fā)的貧血；其他臟器功能障礙的基礎病、合并癥等造成消化道吸收功能障礙引發(fā)的營養(yǎng)性貧血；藥物、感染、炎癥導致的慢性病相關性貧血；以及原發(fā)于造血系統(tǒng)疾病導致的貧血。本文將根據(jù)病因進行分類，介紹器官移植前貧血的診斷。

1 腎移植相關貧血

自1972 年第1 例腎移植手術成功以來，至2008 年我國的腎病移植每年的手術量超過5 000 例，累積超過2 萬余例，成為了僅次于美國的腎移植第二大國［1］。腎移植患者發(fā)生貧血較為常見，但是發(fā)生貧血的原因較為復雜，診斷需要慎重。

1.1 原發(fā)性腎損傷導致的紅細胞生成減少的診斷：根據(jù)《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018 修訂版）》［2］腎性貧血在晚期腎衰竭中的發(fā)生率為20% ～ 50%。紅細胞發(fā)育和成熟需要促紅細胞生成素（epoetin，EPO）的參與，而EPO 的主要生成部位為腎臟，少部分來自于肝臟。在缺氧狀態(tài)下，腎臟受到缺氧的刺激而發(fā)生正反饋，使EPO 生成增加，EPO 促進骨髓紅細胞的生成和成熟，從而紅細胞生成增多。但器官移植腎衰竭的患者存在腎臟細胞受損，腎皮質及腎小管周圍間質細胞產生EPO 不足，同時鈍化氧分壓感受器，殘余的腎組織對于身體缺氧的反饋能力下降，不能產生足夠的EPO，從而使紅細胞生成減少。因此結合貧血臨床表現(xiàn)、腎臟活

檢、腎功能、鐵代謝水平及EPO 水平不難診斷。

1.2 腎臟惡性腫瘤或狼瘡腎病侵犯骨髓造成的貧血的診斷：《腎癌骨轉移專家共識（2020 版）》［3］指出腎癌骨轉移可發(fā)生貧血。惡性腫瘤侵犯骨髓會導致體內炎性因子增加以及輔助性T 細胞功能亢進，可使正常血細胞生長受到抑制，表現(xiàn)為單系或多系細胞生成減少，甚至全血細胞減少。這類患者可結合貧血臨床癥狀、骨髓穿刺涂片、骨髓活組織檢查及免疫組化提示惡性腫瘤骨髓侵犯等，進行明確診斷。有報道［4］表明實體腫瘤可能與血液疾病來自于同一胚系突變，如DDX41、CEBPA、RUNXl、ETV6、GATA2 等基因可導致血液腫瘤和實體腫瘤的雙易感性，所以當患者存在惡性腫瘤合并血液系統(tǒng)疾病時，有必要進行二代測序檢測篩查相關基因突變。

1.3 腎移植前感染及免疫因素導致的溶血性貧血的診斷：據(jù)北京大學腎臟病研究所崔昭等［5］報道，狼瘡性腎病、免疫主導的膜性腎病及溶血尿毒綜合征，因為其免疫紊亂，紅細胞膜抗體產生，導致紅細胞破壞增多。相關腎病引發(fā)溶血貧血的病例較多，理論上腎移植前涉及的溶血性貧血包括：溫抗體和冷抗體型自身免疫性溶血性貧血，溶血尿毒綜合征多表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血。

根據(jù)《自身免疫性溶血性貧血診斷與治療中國專家共識（2017 年版）》［6］臨床表現(xiàn)為貧血伴黃疸、尿色加深或背痛、肌肉酸痛、脾大等表現(xiàn)，結合網(wǎng)織紅細胞計數(shù)及膽紅素升高，庫姆實驗（Coombs’）試驗陽性可明確診斷。在腎臟疾病的溶血性貧血患者中，存在著紅細胞壽命的縮短。隨著國內學者不斷努力，紅細胞壽命檢測在臨床中逐漸普及，目前可以通過開放式CO 呼吸試驗快速測得腎性貧血時的紅細胞壽命縮短， Luo 等［7］報道了紅細胞壽命試驗在終末期腎病溶血中的應用。

1.4 透析患者所引發(fā)的鐵代謝異常和微血管炎癥，紅細胞磨損性消耗的診斷：多項研究表明透析患者在透析過程中，無論血液透析（haemodialysis，HD）或腹膜透析（peritoneal dialysis，PD），血液經管道及機器體外循化后都會對紅細胞造成損傷，造成形狀改變，使紅細胞易于在脾內破壞，從而導致貧血加重[8]。透析本身也可造成鐵代謝失衡及微炎癥，從而加重貧血。這類患者表現(xiàn)為透析后的乏力、面蒼、活動后氣短等貧血癥狀加重，但不伴有尿色加深，外周血鏡下可見紅細胞破碎，間接膽紅素無明顯升高，庫姆實驗多為陰性［8］。

1.5 腎移植前慢性病貧血（anemia of chronic disease，ACD）、感染及營養(yǎng)性貧血的診斷：根據(jù)Roy 等［9］的報道，炎癥反應可以導致貧血，而腎移植前患者多伴有反復的感染或惡性腫瘤導致機體慢性炎癥反應，使體內紅細胞因微環(huán)境炎癥狀態(tài)導致壽命縮短、鐵調素 （hepcidin）上調使鐵吸收及利用障礙、炎癥性因子使EPO 生成減少，骨髓在炎性狀態(tài)中增生受抑制，從而導致血紅蛋白減少。此部分患者多伴有惡病質，食欲減退或因為控制蛋白攝入而素食，從而攝入的葉酸、B12減少，導致營養(yǎng)性貧血。結合貧血癥狀和化驗室結果，如C 反應蛋白的增高，血清鐵降低，總鐵結合力降低，鐵飽和度升高，鐵蛋白多正?；蛏?，血清葉酸及B12水平等，可以做出合理診斷。

1.6 造血系統(tǒng)疾病引起的貧血的診斷：由血液系統(tǒng)疾病導致腎功能下降甚至衰竭引起的貧血。常見原因主要為以多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為代表的漿細胞疾病。據(jù)朱婉秋等［10］報道多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生腎功能異常的發(fā)生率為20% ～ 50%，而且常常伴有貧血。腎移植前明確鑒別是否存在多發(fā)性骨髓瘤，對多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)的腎衰竭移植的可行性，應重新進行評估。若移植確屬必要，需在器官移植前完成針對多發(fā)性骨髓瘤的治療，以免移植后復發(fā)。根據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）》［11］，多發(fā)性骨髓瘤的典型臨床表現(xiàn)為CRAB：高血鈣、腎功能損害、貧血、骨病，如出現(xiàn)上述癥狀應進行血清蛋白電泳、免疫固定電泳、β2 微球蛋白、免疫球蛋白定量及輕鏈定量；尿免疫固定電泳、24 h 尿輕鏈定量；全身骨骼X 線平片、骨髓涂片、病理活檢及流式免疫分型等檢查。如果發(fā)現(xiàn)異常漿細胞、溶骨性破壞、單克隆M 蛋白成分、κ/λ 比值異常，應考慮MM 的診斷。

2 肝移植相關貧血的診斷

急性肝衰竭、慢性肝病引起的肝硬化、門脈高壓、藥物性肝硬化、自身免疫性肝硬化或肝臟惡性腫瘤等均是肝移植的適應證［12］。由于肝臟疾病的多樣性，導致肝移植前發(fā)生貧血的機制較為復雜，就目前報道來講主要考慮以下幾個方面。

2.1 肝硬化后脾功能亢進導致貧血的診斷：乙型肝炎后肝硬化、酒精性肝病晚期、藥物性肝硬化、自身免疫性肝硬化、巴德-吉利亞綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）、原發(fā)性膽汁性肝硬化/原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病，均可使肝小葉中央壞死，肝臟硬化萎縮，從而導致門靜脈高壓，脾臟的血液循環(huán)障礙，使其代償性增大至正常脾臟的2 ～3 倍達到臍或臍下水平，嚴重者甚至可進入盆腔［13］。成年后脾臟是衰老血細胞滅活的主要器官，其中產生的炎性因子使紅細胞破壞。脾臟增大后，一方面腫大脾臟會扣留更多的紅細胞，使循環(huán)中紅細胞減少，另一方面腫大的脾臟內炎性因子增多，使紅細胞通過脾臟的時間及路徑更長，接觸炎性因子更多，從而使紅細胞破壞增加最終導致貧血［14］。該類患者主要的臨床表現(xiàn)是腹脹，乏力和重度脾大。若肝硬化患者查體發(fā)現(xiàn)脾大，B 超及CT 等影像學檢查支持脾大診斷，骨髓穿刺涂片可見淚滴樣紅細胞及紅細胞碎片，骨髓表現(xiàn)為增生性貧血骨髓象，則應考慮繼發(fā)脾功能亢進所引發(fā)的貧血。另外，血液系統(tǒng)疾病也會導致脾腫大及門脈高壓，常見的包括骨髓增殖性腫瘤、淋巴瘤、地中海貧血［15］等，骨髓涂片分類、流式免疫分型及骨髓病理活檢有助于尋找惡性克隆性造血的證據(jù)，高通量測序有助于尋找血液系統(tǒng)疾病驅動基因，如JAK2/v617f、CALR、MPL 等［4］有助于協(xié)助診斷。醫(yī)學影像學方面，PET-CT 的靈敏度明顯高于普通CT 檢查，有助于淋巴瘤的診斷［16］。

2.2 自身免疫性肝硬化伴有溶血的診斷：自身免疫性肝病為免疫因素介導的肝臟損傷，發(fā)病率約0.5 ～ 2/10 萬，其免疫功能紊亂可導致體內紅細胞抗體的產生，使紅細胞破壞增加，發(fā)生溶血性貧血［17］。據(jù)報道這類患者的貧血可因肝硬化的相關臨床表現(xiàn)而掩蓋，主要表現(xiàn)為乏力、黃疸、肌肉酸痛、脾大的加重，可伴有尿色加深及背部酸痛。網(wǎng)織紅細胞比例升高，間接膽紅素升高，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）及α 羥丁酸脫氫酶升高；血漿結合珠蛋白減低，游離血紅蛋白可出現(xiàn)輕度增多，直接抗人球蛋白試驗陽性，尿常規(guī)提示膽紅素及尿膽原增高等，可作為此類貧血的診斷依據(jù)［18］。

2.3 肝移植前的失血性貧血的診斷：研究表明門脈高壓是引起貧血的主要原因之一，肝硬化門脈高壓脾大使靜脈回流受阻，從而導致食管靜脈曲張及直腸靜脈充血曲張，使上消化道出血及痔瘡破裂出血增多，而且肝功能減退使凝血因子生成減少，出血傾向加重［19］。任何部位的出血尤其是消化道及痔瘡出血都可以使貧血加重，出血的情況多與脾亢進導致的貧血伴隨發(fā)生，使貧血進一步加重。臨床表現(xiàn)為嘔血、便血、黑便、柏油便、腹脹，乏力，牙齦及鼻出血傾向等。

2.4 肝移植前營養(yǎng)性貧血的診斷：根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會移植免疫學專業(yè)委員會2020 年9 月的《成人慢加急性肝衰竭肝移植圍手術期管理專家共識》［20］肝移植前患者多表現(xiàn)為肝功能異常及惡液質導致食欲下降，蛋白及礦物質吸收障礙，尤其是在酒精性肝硬化患者更容易發(fā)生營養(yǎng)性貧血，主要包括缺鐵性貧血、葉酸或B12缺乏性貧血。肝臟手術后的營養(yǎng)性貧血發(fā)生率明顯增多［21］，可根據(jù)其鐵代謝，葉酸，B12等檢測結果，以及特征性的臨床表現(xiàn)予以鑒別診斷。

2.5 肝癌侵犯骨髓造成貧血的診斷：王征等［22］報道目前我國肝移植患者有一半來自于肝癌患者，肝癌侵犯骨髓后可以造成貧血或全血細胞減少?？筛鶕?jù)骨髓涂片見到轉移瘤細胞，骨髓活檢及免疫組化提示肝癌骨髓侵犯，以明確診斷。

3 肺移植相關貧血的診斷

目前報道的肺移植中，慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、支氣管擴張、肺血管疾病、塵肺、囊性纖維化、α1-抗胰蛋白酶缺乏性肺氣腫以及原發(fā)性肺含鐵血黃素沉著病是主要的組成疾病譜［23］。

3.1 肺移植前慢性病性貧血的診斷：慢性終末期肺病、慢性阻塞性肺氣腫等肺部疾病，多伴有反復的肺部感染，其發(fā)生率占終末期肺病的70% ～ 90%［24］。鐵調素（Hepcidin）是由肝臟合成并分泌的抗菌多肽，受Hepcidin 基因調控，其主要作用為對鐵吸收和利用的負性調節(jié)。終末期肺病患者中，感染、腫瘤等因素影響下，Hepcidin 基因表達增強，使下游hepcidin 分泌增加，從而抑制鐵吸收，導致慢性病相關貧血［25］。目前臨床中并不常規(guī)檢測hepcidin 水平，發(fā)生貧血時結合鐵代謝異常表現(xiàn)為血清鐵降低，而總鐵結合力下降，鐵蛋白增高，加上C 反應蛋白等炎癥指標，可以協(xié)助診斷。

3.2 原發(fā)性肺含鐵血黃素沉著病所致的失血性貧血及缺鐵性貧血的診斷：據(jù)Calabrese 等［23］的報道，本病多發(fā)于兒童，目前認為與免疫因素有關，可因某些物質攝入引發(fā)的過敏或自身免疫性疾病以及肺泡上皮的彈力纖維結構功能異常所致。多表現(xiàn)為肺彌漫性改變伴有發(fā)作性咯血、貧血、肝大。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)鐵代謝異常，骨髓鐵染色降低或消失，呼吸功能檢測提示肺活量及一秒率下降，痰涂片可見大量巨噬細胞中含鐵血紅素顆粒增加。

3.3 肺動脈高壓或肺纖維化繼發(fā)的骨髓纖維化導致紅細胞生成減少的診斷：據(jù)Popat 等［26］報道肺動脈高壓及肺纖維化可導致自身炎性反應，某些情況下的炎性因子刺激下骨髓網(wǎng)狀纖維增多，發(fā)生繼發(fā)性骨髓纖維化。繼發(fā)骨髓纖維化后，正常的造血空間被增生的纖維組織所擠壓，使造血細胞生長空間減少，而同時炎性損傷使殘余的造血組織造血能力不足，最終導致血細胞減少。實驗室檢查表現(xiàn)為正細胞正色素的貧血，周血細胞涂片可見有核紅細胞及淚滴樣紅細胞，骨髓穿刺可出現(xiàn)干抽和稀釋，骨髓活檢經過嗜銀染色后提示纖維組織增生，膠原蛋白交叉凝集，評定為骨髓纖維化MF1-2 級。

3.4 肺癌轉移至骨髓引發(fā)的血細胞減少的診斷：肺癌本身可導致咯血，使患者出現(xiàn)失血性貧血，侵犯骨髓后干擾正常造血，使全血細胞減少［27］。該類患者的貧血可伴有紅細胞形態(tài)大小不一，鐵檢測提示鐵蛋白正常或升高。骨髓涂片、骨髓活檢及免疫組化提示轉移瘤細胞可明確診斷。

4 心臟移植相關貧血

由于心臟惡性腫瘤較少，心臟移植主要的疾病是嚴重的心功能不全ⅢB-Ⅳ級（NYHA 分級）；藥物治療效果不佳的難治性心絞痛，且無法進行內外科冠狀動脈成形手術治療；反復發(fā)作危及生命的心律失常及嚴重的風濕性心臟?。?8］。此類疾病導致的貧血多為機械損傷，或相關心臟藥物的不良反應。

4.1 風濕性心臟病人工瓣膜對紅細胞機械性損傷的診斷：有文獻報道風濕性心臟病人工瓣膜可造成通過時紅細胞的磨損，使紅細胞形狀發(fā)生異常，在血管內及脾中破壞增加［29］。實驗室檢查常表現(xiàn)為貧血伴有紅細胞大小不一，外周血涂片可見紅細胞形態(tài)異常及紅細胞碎片。間接膽紅素輕度升高。尿膽紅素及尿膽原增高。庫姆實驗陰性，可有助診斷。

4.2 心臟藥物引發(fā)的出血后貧血的診斷：有報道表明，心臟移植前常規(guī)藥物治療，包括氫氯吡格雷、血小板拮抗劑、非甾體抗炎藥、阿司匹林、Cox2抑制劑及肝素、溶栓藥物及5-羥色胺再吸收抑制劑，都會加大出血風險或導致慢性失血，從而引發(fā)貧血［30］。

5 其他誘因的貧血

除針對每一類器官移植的常見貧血原因外，移植前患者免疫功能相對較差，容易合并病毒感染，EB 及CMV 病毒在器官移植患者中發(fā)生率較高，均可導致貧血［24］，從而導致病毒感染后一過性貧血的可能。另外實體腫瘤化療后，會因放化療本身而導致骨髓抑制，引發(fā)貧血。對于伴有結核的患者在結核藥物應用后也會導致貧血的臨床癥狀［31］。

對于實體腫瘤患者，可能由于前期抗癌藥物的應用，誘導出現(xiàn)基因突變或抑癌基因功能喪失，從而導致出現(xiàn)血液第二腫瘤，導致貧血或血細胞減少［32］。常見的血液第二腫瘤為骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）或急性白血病（leukemia）。臨床表現(xiàn)為白細胞減少或增多，多出現(xiàn)貧血，需要完善細胞形態(tài)學、免疫細胞學、細胞遺傳學和分子生物學-MICM 檢查以明確診斷［18］。

總之，移植前貧血的診斷，需結合原發(fā)疾病的特征和現(xiàn)有臨床表現(xiàn)，進行推理并完善相關實驗室檢測，再予診斷。對于器官移植前的貧血的明確診斷，有利于保障器官移植的順利進行，提高移植成功率以及延長移植患者生存期。