龐愛明，韓明哲〔中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）造血干細(xì)胞移植中心，實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300020〕

經(jīng)過60 多年的發(fā)展，目前，實(shí)體器官移植已經(jīng)發(fā)展為終末期疾病患者標(biāo)準(zhǔn)的治療手段之一，挽救了大量患者的生命［1-2］。中國(guó)器官移植志愿者網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年大約進(jìn)行1 萬(wàn)例器官移植手術(shù)。在器官移植數(shù)量穩(wěn)步增長(zhǎng)的同時(shí)，移植質(zhì)量亦穩(wěn)步提升，以心臟移植為例，2016-2018 年數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)心臟移植1 年存活率均超過92.5%［3］。隨著實(shí)體器官移植技術(shù)的發(fā)展，器官移植例數(shù)逐年增加且移植后患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。由于移植后長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑以防治排斥反應(yīng)，患者血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［4］。因此，提高對(duì)實(shí)體器官移植后常見血液系統(tǒng)腫瘤的認(rèn)識(shí)，早期診斷、合理治療，對(duì)提高實(shí)體器官移植療效十分重要。

1 實(shí)體器官移植后血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率及相關(guān)機(jī)制

實(shí)體器官移植后血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率在不同的研究及不同器官移植中不盡相同。2018 年，Dharnidharka 等［5］報(bào)道在所有器官移植受者中，霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma，HL）發(fā)病率為11/10 萬(wàn)人年，漿細(xì)胞腫瘤發(fā)病率為15.2/10 萬(wàn)人年， 急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）發(fā)病率為13.2/10 萬(wàn)人年，急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）發(fā)病率為2.2/10 萬(wàn)人年。發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵問題如下：① 應(yīng)用外源性和非特異性免疫抑制劑防治同種異體移植排斥反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視受損；② 硫唑嘌呤等藥物可能對(duì)細(xì)胞具有直接的DNA 損傷作用；③ EB 病毒（EB virus，EBV）對(duì)移植后淋巴增殖性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）發(fā)病具有關(guān)鍵作用。

2 實(shí)體器官移植后常見血液系統(tǒng)腫瘤

2.1 實(shí)體器官移植后淋巴系統(tǒng)腫瘤：實(shí)體器官移植后淋巴系統(tǒng)腫瘤以PTLD 報(bào)道最為多見，最常見的是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin's lymphoma，NHL）。Quinlan 等［6］報(bào)道156740 例腎移植患者中，診斷PTLD 762 例。移植后5 年和10 年P(guān)TLD 累積發(fā)生率分別為0.7%和1.4%。PTLD 的發(fā)病率隨移植后的時(shí)間呈“U”形變化，移植后不久PTLD 發(fā)病率較高，移植后2～4 年發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，之后又呈上升趨勢(shì)。早發(fā)性PTLD 以B 細(xì)胞為主（72.3%為B 細(xì)胞，4.2%為T 細(xì)胞，23.6%原因不明）。晚發(fā)性PTLD 中T 細(xì)胞PTLD 的比例略高（B 細(xì)胞64.3%，T 細(xì)胞9.7%，不明原因25.9%）。年輕與早發(fā)性PTLD風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更強(qiáng)（移植時(shí)0～19 歲與20～50 歲的HRR 值分別為6.59%和2.98%，P ＜0.0001），而高齡（＞50 歲）僅與晚發(fā)性PTLD 風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。EBV 血清陰性與早發(fā)性和晚發(fā)性PTLD 風(fēng)險(xiǎn)均顯著相關(guān)（P ＜0.0001)。巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）血清陰性與遲發(fā)性PTLD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性更強(qiáng)。類固醇維持治療并不影響早發(fā)性PTLD 的風(fēng)險(xiǎn)，但顯著降低了晚發(fā)性PTLD 風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.64）。

Engels 等［4］報(bào)道了美國(guó)175732 例實(shí)體器官移植患者，包括腎移植（58.4%）、肝移植（21.6%）、心臟移植（10.0%）、肺移植（4.0%）等。移植后最常見的高危惡性腫瘤是NHL〔n ＝1504，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（standardized incidence ratios，SIR） 7.54，95%CI 7.17～7.93〕。最常見的NHL 亞型是彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），大多數(shù)病例是EBV 陽(yáng)性。NHL 在年輕和老年受者中（0～34 歲或移植時(shí)50 歲以上）發(fā)病率均高于中年受者（35～49 歲）。NHL 在肺移植受者中發(fā)病率最高（SIR 18.73，95%CI 15.59 ～22.32）。在所有受者中，移植后第一年NHL 的風(fēng)險(xiǎn)最高，然后下降，在移植后4～5 年開始再次上升到平臺(tái)期。

在178785 例次成人實(shí)體器官移植中，移植后1617 例診斷為NHL，48 例診斷為HL。在已報(bào)道的特定亞型的NHL 中，85.5%是B 細(xì)胞淋巴瘤，6.2%是T 細(xì)胞淋巴瘤。風(fēng)險(xiǎn)最高的NHL 亞型是肝脾T 細(xì)胞淋巴瘤，其風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的100 倍，其最常見的亞型是DLBCL，約占移植后NHL 的2/3，風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的13 倍以上。在常見的NHL 亞型第二位的是Burkitt 淋巴瘤，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是普通人群25 倍［7］。在兒童實(shí)體器官移植受者中， NHL 發(fā)病危險(xiǎn)性比正常兒童明顯增高，其危險(xiǎn)性比成年人更為顯著。 DLBCL 的發(fā)病率是一般人群的451 倍，免疫母細(xì)胞型DLBCL 的發(fā)病率是一般人群的1027 倍［8］。

2.2 實(shí)體器官移植后髓系腫瘤：Morton 等［9］分析了美國(guó)1987-2009 年共207859 例實(shí)體器官移植后髓系腫瘤SIRs 分別為：骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）4.6（95%CI 3.8～5.6；n ＝101）、AML 2.7（95%CI 2.2～3.2；n ＝125）、 慢 性 粒 細(xì) 胞 白 血 ?。╟hronic myelogenous Leukemia，CML）2.3（95% CI 1.6～3.2；n ＝36）、真性紅細(xì)胞增多癥7.2（95% CI 5.4～9.3；n ＝57）。AML 和MDS 的發(fā)病率隨著移植時(shí)年齡的增加而增高，與發(fā)病率模式不同的是，除真性紅細(xì)胞增多癥外，所有髓系腫瘤的SIR 在年輕受者中最高，且隨著年齡的增加而下降。從發(fā)病時(shí)間上看，AML 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在移植后第一年增加了2.0 倍，在移植后的1～1.9 年達(dá)到了4.6%的峰值，此后風(fēng)險(xiǎn)降低。相比之下，真性紅細(xì)胞增多癥的風(fēng)險(xiǎn)在移植后的第一年增加了22 倍，此后急劇下降，但仍高達(dá)2.9 ～ 6.7 倍。從器官移植類型來(lái)看，心肺移植受者M(jìn)DS 和AML 發(fā)生率明顯高于其他臟器移植（SIR 分別為14.3 和6.5）。腎移植受者患真性紅細(xì)胞增多癥的風(fēng)險(xiǎn)增至9.0 倍，其他/多器官移植受者是21.7 倍。硫唑嘌呤用于早期維持免疫抑制增加了MDS 和AML 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P ＝0.0002）。

另一項(xiàng)研究報(bào)道了31691 例心/肺移植受者中37 例發(fā)生AML，153528 例腎移植患者中56 例發(fā)生AML。大多數(shù)患者（90%的心/肺移植和60%的腎移植）接受了硫唑嘌呤為基礎(chǔ)的免疫抑制劑防治排異。AML/MDS 的發(fā)生率與移植后1 年硫唑嘌呤的用量相關(guān)，硫唑嘌呤每日劑量2.0～3.0 mg/kg組AML/MDS 發(fā)生率顯著高于每日劑量＜1.0 mg/kg組（P ＝0.031）［10］。移植到AML 發(fā)病中位間隔為3.8 年，70%以上的移植后AML 病例發(fā)生在器官移植后的5 年內(nèi)。預(yù)后普遍較差，中位生存期僅為3 個(gè)月［11］。

2.3 實(shí)體器官移植后漿細(xì)胞腫瘤（plasmacytoma，PCN）：Engels 等［12］對(duì)1987-2009 年202600 例實(shí)體器官移植受者（其中腎移植58%，肝移植22%、心/肺移植14%）進(jìn)行研究，隨訪期間共發(fā)生140 例PCN，發(fā)病率15.4/10 萬(wàn)人年，是一般人群的1.8 倍（SIR 為1.80，95%CI 為1.51～2.12）。以多發(fā)性骨髓瘤為主，發(fā)病率為11.2/10 萬(wàn)人年。移植后PCN 的中位發(fā)病時(shí)間為3.8 年。PCN 發(fā)病率在移植后隨著時(shí)間的推移而增加，腎移植受者（SIR 1.88）和心臟移植受者（SIR 2.27）發(fā)生PCN 風(fēng)險(xiǎn)較高。EBV 血清陰性的受試者發(fā)生PCN 風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（SIR 3.93）。使用單克隆抗體預(yù)防排斥反應(yīng)的實(shí)體器官移植受者發(fā)生PCN 風(fēng)險(xiǎn)較高（SIR 為21.0，95%CI 為9.05-41.3），而使用霉酚酸酯的風(fēng)險(xiǎn)較低（SIR 為4.00，95%CI 為1.92～7.36）。

3 小 結(jié)

實(shí)體器官移植術(shù)后血液系統(tǒng)腫瘤是實(shí)體器官移植術(shù)后的重要并發(fā)癥，與免疫抑制劑、導(dǎo)致DNA 損傷藥物應(yīng)用及EBV 感染等因素相關(guān)。實(shí)體器官移植后常見血液系統(tǒng)腫瘤包括PTLD、NHL、HL、急性和慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征及實(shí)體器官移植后多發(fā)性骨髓瘤和漿細(xì)胞瘤等。其中以PTLD和NHL 最為常見。實(shí)體器官移植術(shù)后一旦發(fā)生血液系統(tǒng)腫瘤，往往提示預(yù)后不良。