吳奔虎，徐衛(wèi)國

江西億友藥業(yè)有限公司，江西 撫州 331800

江西億友藥業(yè)有限公司（以下簡稱“億友藥業(yè)”）于2020年6 月18-22 日接受了國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“藥監(jiān)局”）吡拉西坦片仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價（以下簡稱“仿制藥一致性評價”）現(xiàn)場檢查［1］，10 月24 日順利獲得國內(nèi)首家國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的吡拉西坦片（0.4 g、0.8 g）產(chǎn)品仿制藥一致性評價注冊批件。作者參與了從研究到現(xiàn)場檢查的全過程，借此談一點感受和體會，以供參考。

1 現(xiàn)場檢查前準(zhǔn)備工作

按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則》《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》等［2］文件要求，企業(yè)按要求準(zhǔn)備相應(yīng)檢查資料，比如一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表、現(xiàn)場主文件、全套注冊申報資料、參比制劑的來源及證明材料、產(chǎn)品工藝與質(zhì)量文件、批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、驗證資料等。

匯報PPT（包括公司基本信息、產(chǎn)品研究過程、參比制劑使用情況及動態(tài)生產(chǎn)安排等），注意PPT信息正確、一致。

2 現(xiàn)場檢查的基本流程

因臨床試驗機構(gòu)之前承接的產(chǎn)品已經(jīng)通過了一致性評價，現(xiàn)場核查情況良好，故此次不對吡拉西坦片臨床試驗（bioequivalence，簡稱：BE）基地進行核查［3］，但對吡拉西坦片生產(chǎn)與研制現(xiàn)場檢查，國家藥監(jiān)局審核查驗中心（center for food and drug inspection of nmpa，CFDI）派出5 名檢查員和1 名觀察員到億友藥業(yè)進行為期5 天的現(xiàn)場檢查，檢查了吡拉西坦片工藝驗證批及BE批（0.4 g，批號：20180502、20180503、20180504，批量：84 萬片；0.8 g，批 號：20180505、20180506、20180507，批 量：42萬片。其中BE批為規(guī)格0.8 g，批號：20180506）、現(xiàn)場動態(tài)核查批次（0.4 g，批號：20200602，批量：84 萬片；0.8 g，批號：20200601，批量：42 萬片），重點核查了BE批次及現(xiàn)場動態(tài)核查批次，并進行了現(xiàn)場抽樣?；玖鞒倘缦隆?/p>

2.1 首次會議

先由檢查組組長介紹檢查小組成員，檢查目的并出示檢查通知書，宣讀檢查紀(jì)律等；接著由企業(yè)負(fù)責(zé)人做簡短的發(fā)言，介紹參會人員、公司的基本情況；再由技術(shù)研發(fā)副總介紹核查產(chǎn)品的歷史沿革、產(chǎn)品研究過程、參比制劑使用情況及動態(tài)生產(chǎn)安排；最后由檢查組聲明檢查內(nèi)容及流程。

2.2 現(xiàn)場檢查

檢查員首先查閱了產(chǎn)品注冊申報資料、工藝規(guī)程及相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，因核查產(chǎn)品吡拉西坦片有兩個品規(guī)（0.4 g、0.8 g），又是兩種包裝形式：塑料瓶裝、鋁塑板裝，所以分成二組，每組3 人進行現(xiàn)場檢查。

現(xiàn)場檢查的順序為廠房外圍環(huán)境→公用工程→倉儲→取樣室→生產(chǎn)區(qū)→質(zhì)量部實驗室→穩(wěn)定性樣品室→原輔料、包材、成品留樣室。

在現(xiàn)場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機及記錄本，對現(xiàn)場的相關(guān)設(shè)施、設(shè)備、儀器、關(guān)鍵步驟操作、圖譜、紙質(zhì)記錄及電子記錄（審計追蹤）等進行拍照，并記錄所觀察到和待確認(rèn)的項目。

生產(chǎn)車間動態(tài)生產(chǎn)主要核實核查品種生產(chǎn)線地點、生產(chǎn)設(shè)備、原輔料、批量、處方、工藝申報資料的一致性，對動態(tài)生產(chǎn)的吡拉西坦片二批產(chǎn)品（0.4 g：20 200602；0.8 g：20200601）從投料到產(chǎn)品包裝生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)操作過程、關(guān)鍵工藝參數(shù)等進行現(xiàn)場拍照記錄，根據(jù)動態(tài)生產(chǎn)實際情況與查閱資料穿插進行，時間共計5 d，只要有工序生產(chǎn)，包括薄膜包衣在晚上進行，檢查員都在同時查看。

在倉庫現(xiàn)場，主要檢查該產(chǎn)品（BE批、工藝驗證批）使用的原料、輔料、直接接觸藥品的包材實物規(guī)格、型號、級別、供應(yīng)商等信息是否與申報資料一致，并進行拍照記錄。核查參比制劑使用臺賬，確認(rèn)參比制劑品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、生產(chǎn)廠家、包裝形式等信息是否與申報資料一致。特別是核實BE批、工藝驗證批及動態(tài)生產(chǎn)批的實物等賬物平衡情況。

實驗室重點核查該品種涉及關(guān)鍵儀器設(shè)備校驗、使用、維護記錄，試劑、試液的標(biāo)定及效期管理，對照品管理，數(shù)據(jù)可靠性，原始數(shù)據(jù)的溯源情況，權(quán)限管理、審計追蹤［4］。特別是核實BE批、工藝驗證批關(guān)鍵檢測儀器如高效液相色譜儀、氣相色譜儀、紅外光譜儀、粒徑分布儀、溶出度儀等儀器使用日志、記錄原始圖譜與電子圖譜一致性，拍照并記錄［5］。核實穩(wěn)定性樣品及原輔料、包材、成品等留樣放置條件及相關(guān)設(shè)施記錄。

2.3 文件檢查

根據(jù)CFDI 核查方案安排，產(chǎn)品研制的資料和研究試驗記錄由研制單位杭州百誠醫(yī)藥科技公司帶到江西億友藥業(yè)來接受檢查。同時檢查組還對藥品研發(fā)機構(gòu)進行了遠(yuǎn)程視頻現(xiàn)場檢查，重點查看有關(guān)研發(fā)期間檢測報告和試驗方案，調(diào)看小試、中試樣品穩(wěn)定性考察液相色譜圖、溶出曲線圖譜與帶來資料進行比對，可見檢查組認(rèn)真的程度。

一組負(fù)責(zé)檢查產(chǎn)品研究資料原始記錄、共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估報告［6］、與申報產(chǎn)品有關(guān)的變更情況、批生產(chǎn)記錄、產(chǎn)品工藝驗證及清潔驗證報告等文件。負(fù)責(zé)檢查企業(yè)組織架構(gòu)、人員培訓(xùn)、驗證、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP 等文件。查看質(zhì)量保證相關(guān)文件、產(chǎn)品放行、用戶投訴、GMP 自檢、偏差、變更、CAPA 及參比制劑的來源、證明材料及臺賬等。

另一組負(fù)責(zé)檢查設(shè)備管理體系及質(zhì)量控制相關(guān)文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗記錄、標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）管理及穩(wěn)定性考察、OOS、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、溶出度儀的驗證等。

對于主要文件及記錄，檢查員會對文件的合理性、真實性進行確認(rèn)，并隨時到現(xiàn)場進行核實和拍照穿插進行。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出并記錄。

2.4 抽樣

一致性評價現(xiàn)場檢查中抽樣是個重要的環(huán)節(jié)。在動態(tài)生產(chǎn)批產(chǎn)品包裝時，檢查員按照抽樣原則在前、中、后段從不同包裝中隨機抽取滿足全檢量三倍樣品，加上隨機抽取了企業(yè)已生產(chǎn)的BE批、工藝驗證批共計12批產(chǎn)成品，用CFDI 專用的封簽封樣，再按通知書要求送至指定的檢驗機構(gòu)檢驗。

2.5 末次會議

經(jīng)過緊張而有序的五天工作及現(xiàn)場取樣后，由檢查組長及成員對整個吡拉西坦片現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，形成藥品注冊現(xiàn)場核查報告。

3 仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查的重點

（1）注冊現(xiàn)場檢查重視并圍繞“真實性、一致性、數(shù)據(jù)可靠性［7］、合規(guī)性（符合GMP 要求）”這四個方面開展。（2）參與核查產(chǎn)品批量生產(chǎn)的各級人員，如物料管理、生產(chǎn)人員、質(zhì)檢人員等是否接受了與本產(chǎn)品知識有關(guān)的培訓(xùn)，是否能履行職責(zé)。比如，在生產(chǎn)車間檢查組現(xiàn)場詢問了制粒崗位操作工制粒預(yù)混、制粒具體操作，整粒篩網(wǎng)目數(shù)、轉(zhuǎn)速等；在倉儲，詢問了倉管員吡拉西坦片參比制劑持證商為UCB Pharma SA，生產(chǎn)廠家為UCB Pharma GmbH（產(chǎn)地：比利時），與申報資料一致。（3）檢查廠房設(shè)備與產(chǎn)品批量是否匹配，現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號、容量等關(guān)鍵指標(biāo)是否與申報資料中一致等。如有變更的，應(yīng)按規(guī)定進行確認(rèn)或驗證。檢查組老師檢查了制粒機、沸騰干燥機、壓片機、包衣機、鋁塑包裝機、瓶裝線等生產(chǎn)設(shè)備，其廠房、設(shè)施、設(shè)備與吡拉西坦片批量生產(chǎn)相匹配，設(shè)備使用日志時間與吡拉西坦片工藝驗證批生產(chǎn)記錄一致。檢查了粉碎機、混合機、壓片機、鋁塑泡罩包裝機的設(shè)備確認(rèn)報告，主要生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)過了確認(rèn)。（4）原輔料與包材：物料的來源是否與申報資料一致，是否建立了供應(yīng)商檔案，是否建立物料臺賬等。檢查組老師查閱企業(yè)提供的紙質(zhì)版BE批、工藝驗證批、動態(tài)批批生產(chǎn)記錄和動態(tài)生產(chǎn)批次（批號：20200602）的原輔料使用、配料間和倉庫的出入庫記錄，原輔料來源與申報資料一致。檢查了吡拉西坦片參比制劑，其持證商為UCB Pharma SA，生產(chǎn)廠為UCB Pharma GmbH（產(chǎn)地：比利時），與申報資料一致。并重點核對了企業(yè)2018年9 月購買的吡拉西坦片參比制劑30 盒（批號：248805，計2 700 片），其中寄杭州百誠（研究單位）藥學(xué)研究10 盒，用于生物等效性試驗8 盒，參比制劑檢測和溶出曲線102 片，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核1 盒，現(xiàn)剩余8 盒78 片。有購買發(fā)票、包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等；有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄，購進量、庫存量、使用量吻合。（5）工藝規(guī)程的內(nèi)容是否與申報的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致；動態(tài)檢查過程中重點核對關(guān)鍵工藝步驟的相關(guān)參數(shù)是否按照工藝規(guī)程執(zhí)行，現(xiàn)場查看操作人員是否按照文件規(guī)定進行操作，操作的熟練程度；檢查批生產(chǎn)記錄，查看工藝運行是否穩(wěn)定，特別看工藝驗證產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差和處理意見［8］。（6）從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查；涉及儀器設(shè)備使用日志是否吻合；標(biāo)準(zhǔn)品、對照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致；申報品種的技術(shù)轉(zhuǎn)移和檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料、圖譜比對等多方面資料。檢查組老師抽查了高效液相色譜儀（高效液相色譜儀共5 臺）的使用記錄，使用記錄與本品原輔料檢驗時間基本吻合；抽查的吡拉西坦片（一致性評價）工藝驗證，20180502批中間體及成品的含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度，20180503、20180504批成品的含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度高效液相色譜檢測電子數(shù)據(jù)；抽查了BE批，工藝驗證批（批號：20180502、20180503、20180504）原輔料吡拉西坦、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙二醇6000、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑等的電子數(shù)據(jù)，進行了數(shù)據(jù)溯源，查看了審計追蹤，顯示進樣時間、檢驗時間、圖譜時間與檢驗記錄一致。（7）穩(wěn)定性考察：查看穩(wěn)定性考察方案及各考察時間點檢測數(shù)據(jù)情況。

檢查組抽查了億友藥業(yè)工藝驗證批（批號：20180502、20180503、20180504）加速3個月、長期3個月有關(guān)物質(zhì)、含量測定、溶出度檢驗原始記錄，進行了數(shù)據(jù)溯源，查看了HPLC 及溶出度儀使用記錄、色譜柱使用記錄、HPLC 審計追蹤，顯示進樣時間、檢驗時間、數(shù)據(jù)處理時間與批檢驗記錄一致，未發(fā)現(xiàn)時間修改、數(shù)據(jù)刪除等數(shù)據(jù)可靠性問題。

4 仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查的體會

談點產(chǎn)品注冊和現(xiàn)場檢查的過程中體會和感受，有利于今后同人在進行新藥注冊和仿制藥一致性評價管理借鑒。

4.1 檢查方式目的性很強

注冊現(xiàn)場檢查以產(chǎn)品為主線，目的性很強，主要關(guān)注在GMP 合規(guī)性條件下申報產(chǎn)品的資料真實性、一致性（生產(chǎn)場地、批量、處方工藝、原輔料、設(shè)備等）及數(shù)據(jù)可靠性，它不同于一般GMP 合規(guī)性檢查和平時藥品生產(chǎn)企業(yè)跟蹤檢查。

4.2 檢查內(nèi)容細(xì)致且有的放矢

凡與產(chǎn)品相關(guān)的所有物料、設(shè)備、生產(chǎn)、檢驗、穩(wěn)定性等相關(guān)的記錄，檢查員都會逐一核對，考察其質(zhì)量保證體系的規(guī)范性。如有一點不真實，可能帶來問題相對嚴(yán)重。換句話說就是，必須保證生產(chǎn)和質(zhì)量上每項工作數(shù)據(jù)真實可靠。計算機化系統(tǒng)是檢查重點，是數(shù)據(jù)真實性與完整性的重要體現(xiàn)，計算機系統(tǒng)的時間鎖定、日志、權(quán)限設(shè)置、手動積分、審計追蹤等全部逐項核查［9］。

4.3 檢查確認(rèn)形式特別

資料審查與現(xiàn)場檢查穿插進行，檢查員隨時會為核實文件或記錄中內(nèi)容而到現(xiàn)場查看，特別是看現(xiàn)場、查記錄、做實驗、取數(shù)據(jù)、邊拍照、留證據(jù)、要取樣、再送檢。這需要企業(yè)各部門一直保持迎檢狀態(tài)，不能有半點馬虎和怠慢，更不允許產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測過程時出現(xiàn)嚴(yán)重偏差或失誤。

5 總結(jié)

從吡拉西坦片仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查看，其重點是圍繞核查產(chǎn)品展開，主要核查產(chǎn)品資料真實性、一致性、數(shù)據(jù)可靠性、合規(guī)性，檢查的目的性強、檢查內(nèi)容細(xì)、檢查形式活。更是國家藥監(jiān)局對藥品注冊管理和一致性評價現(xiàn)場檢查改革方向，值得所有藥品企業(yè)關(guān)注。

企業(yè)通過仿制藥一致性評價可以評估其質(zhì)量管理體系現(xiàn)狀，明白目前企業(yè)質(zhì)量管理體系還有哪些需要改進的地方，而良好的質(zhì)量管理體系是一致性評價工作的基礎(chǔ)，也可以降低一致性評價工作風(fēng)險。仿制藥一致性評價對化學(xué)仿制藥行業(yè)是一次洗牌，是一次優(yōu)勝劣汰的過程，企業(yè)可以通過品種的篩選、找出準(zhǔn)確定位，讓企業(yè)脫穎而出。這對于部分企業(yè)來講，是十分殘酷的，但長期來看有利于行業(yè)健康發(fā)展［10］。