管立范,王密

(蘇州市立醫(yī)院北區(qū)口腔科，江蘇 蘇州 215008)

牙周炎會導(dǎo)致牙周組織出現(xiàn)不同程度的破壞，引起牙槽骨稀松，若不及時治療，隨著牙周炎癥的進一步加重，將引起牙齒松動甚至脫落，嚴重影響患者的日常生活與工作[1]。慢性牙周炎屬于炎癥感染性疾病，厭氧菌感染是其主要病因[2]。既往慢性牙周炎的治療以機械治療為主，如根面平整、超聲波刮治等，旨在去除牙周組織致病菌[3]。但這些治療手段所用器械均難以進入患者牙周袋根部分叉部及底部，無法獲得最佳的治療效果。在慢性牙周炎的臨床治療中，大部分情況下單獨使用器械治療雖能幫助患者改善牙周狀況，但效果仍達不到預(yù)期，若能在器械治療的基礎(chǔ)上輔以藥物治療，可在一定程度上增強治療效果，且有助于機械治療對齦下菌斑的清除，即便是在器械治療后再給予患者藥物治療也能幫助破壞菌斑生物膜，最大程度使患者獲益[4-5]。故慢性牙周炎患者使用合適的藥物治療非常關(guān)鍵。因菌斑微生物是導(dǎo)致慢性牙周炎發(fā)生與發(fā)展的主要致病因子，故可給予患者抗菌藥物治療，以控制菌斑的增殖與牙周感染[6]。目前，臨床常用的治療慢性牙周炎的藥物主要有抗菌藥物、非甾體類藥物及其他含漱類藥物，其中抗菌藥物的使用最為常見。隨著臨床對中醫(yī)藥的重視，其在慢性牙周炎治療中的應(yīng)用也逐漸得到認可[7-8]?，F(xiàn)就慢性牙周炎的藥物治療研究進展予以綜述。

1 慢性牙周炎的西藥治療

抗菌類藥物的使用在慢性牙周炎的治療中最為多見，這是因為牙周炎是一種主要由菌斑微生物感染所致的慢性感染性疾病，故給予患者抗菌類藥物治療效果理想[9]。目前，治療慢性牙周炎的抗菌類藥物有硝基咪唑類(甲硝唑、替硝唑、奧硝唑)、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類等[10]。

1.1硝基咪唑類 硝基咪唑類藥物是一類具有硝基咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物，包括甲硝唑、塞克硝唑、二甲硝咪唑、異丙硝唑、奧硝唑、替硝唑等，這類藥物具有理想的抗菌作用，特別是對厭氧菌感染導(dǎo)致的感染性疾病抗菌效果極佳，同時這類藥物還具有抗病毒、抗原蟲、抗腫瘤等功效，其中甲硝唑、替硝唑、奧硝唑用于慢性牙周炎抗菌治療的獲益較高[11]。作為藥物前體，硝基咪唑只有在細胞內(nèi)被激活才能起效，經(jīng)胞質(zhì)硝基還原酶作用產(chǎn)生抗菌效果，藥物被動擴散后能夠通過氧化還原電位還原為氨衍生物直接與DNA作用，損傷細菌DNA螺旋鏈，造成螺旋鏈的斷裂、解旋，從而發(fā)揮殺滅細菌的作用[12-13]。

1.1.1甲硝唑 甲硝唑在1978年被WHO確定為首選抗厭氧菌藥物，特別是對導(dǎo)致牙周炎發(fā)生發(fā)展的革蘭陰性厭氧菌有較強的作用，被認為是抗厭氧菌特效藥[14]。甲硝唑不僅可以殺滅厭氧微生物，同時藥物在體內(nèi)還原后經(jīng)代謝合成的代謝物也具有一定程度的抗厭氧菌效果，抑制細菌DNA合成，干擾細菌繁殖、生長，最終誘導(dǎo)細菌凋亡[15]。張海亮等[16]給予38例接受齦下刮治與根面平整術(shù)治療的侵襲性牙周炎患者甲硝唑與阿莫西林治療，治療6個月后患者的炎癥因子水平降低，該結(jié)果進一步提示甲硝唑在牙周炎中的應(yīng)用價值，但該研究并未對藥物長時間使用可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)進行分析，故甲硝唑應(yīng)用的安全性可能是未來臨床主要關(guān)注的問題之一。此外，上述研究主要采用藥物聯(lián)合的方式治療，其中甲硝唑帶來的獲益是否最佳也未知，仍需要進一步研究探討。

1.1.2替硝唑 替硝唑是第二代硝基咪唑藥物，對革蘭陰性無芽孢厭氧菌有理想的抗菌效果，其在使用后所含硝基將被還原為具有細胞毒性作用的硝基，抑制細胞DNA合成，進而導(dǎo)致細菌凋亡[17]。王海龍和何琴[18]局部使用替硝唑和甲硝唑治療牙周炎發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后牙周病原菌檢出數(shù)均減少，但替硝唑抗菌效果較甲硝唑好，該結(jié)果提示替硝唑與甲硝唑均具有抗菌效果，但前者獲益更高，使用時若僅有兩者可選擇，在明確藥物安全性的前提下，可首選替硝唑。

1.1.3奧硝唑 奧硝唑是第三代硝基咪唑類藥物，其對厭氧菌的作用效果較第一代和第二代硝基咪唑類藥物好，抗菌效果強、耐藥菌株少、臨床療效佳[19]。奧硝唑治療慢性感染性疾病的機制為:在無氧條件下，分子內(nèi)硝基被還原為氨基或合成自由基直接與細胞成分相互作用，進而引起致病菌大量死亡[20]。王軍等[21]整理分析了關(guān)于奧硝唑臨床應(yīng)用安全性與有效性的報道發(fā)現(xiàn)，作為抗厭氧菌與抗原生質(zhì)感染的主要抗菌藥物，奧硝唑的抗菌活性更高、耐受性更好，療效較甲硝唑、替硝唑更理想，且無嚴重不良反應(yīng)。但仍需注意給藥的針對性，并非所有的慢性牙周炎患者均可首選奧硝唑，在用藥時還需要結(jié)合患者既往用藥史，有條件者可進行藥敏試驗，這樣可以確保藥物使用的針對性、敏感性、有效性及安全性。

1.2四環(huán)素類 四環(huán)素是廣譜抗生素，主要由放線菌產(chǎn)生，包括金霉素、土霉素、四環(huán)素及其他半合成衍生物——多西環(huán)素、美他環(huán)素、二甲氨基四環(huán)素等[4]。四環(huán)素屬于廣譜抗菌藥，高濃度具有殺菌作用，除了對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌等有理想的抗菌效果外，對其他支原體屬、立克次體屬等也有不同程度的抗菌效果。四環(huán)素能夠特異性結(jié)合細菌核糖體30S亞基A位置，抑制甚至妨礙氨基酰轉(zhuǎn)運RNA在細菌核糖體30S亞基A位置上的連接，進而抑制肽鏈增長，影響細菌蛋白質(zhì)合成，從而產(chǎn)生抗菌作用[22-23]。用于治療牙周炎的四環(huán)素主要為多西環(huán)素和化學(xué)修飾四環(huán)素，小劑量的多西環(huán)素和化學(xué)修飾四環(huán)素均可產(chǎn)生理想的抗菌效果，能夠減少膠原酶合成，抑制膠原酶活性，誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，減少酸性產(chǎn)物的生成與釋放；同時，上述兩種主要的四環(huán)素在使用后不會產(chǎn)生耐藥性，也不會影響患者正常牙周組織的新陳代謝[24-25]。馬晶[26]將120例牙周炎患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組使用鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療，對照組使用碘甘油治療，結(jié)果顯示，觀察組的治療效果及安全性均優(yōu)于對照組。但四環(huán)素類藥物在酸性和堿性條件下均不太穩(wěn)定，其含有許多烯醇羥基及其他羥基，在中心環(huán)境中能與金屬離子結(jié)合生成螯合物，且這些螯合物均屬于不溶性物質(zhì)，特別是與鈣離子結(jié)合生成絡(luò)合物之后會大量沉積在骨骼與牙齒上，兒童用藥后會出現(xiàn)牙齒變黃的情況，孕婦使用后也可能會導(dǎo)致胎兒乳牙變色，嚴重者還可能抑制生長，故兒童及孕婦應(yīng)慎用或禁用四環(huán)素[27]。

1.3大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類藥物是分子結(jié)構(gòu)擁有12～16碳內(nèi)酯環(huán)藥物的總稱，此類藥物主要通過阻斷50S核糖體內(nèi)肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性，抑制細胞蛋白質(zhì)的合成，從而產(chǎn)生抗菌效果，是一類快速抑菌劑，主要用于部分衣原體、支原體、厭氧菌等導(dǎo)致的感染性疾病的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物除具有抗菌作用外，還具有其他一系列廣泛的藥理作用，如調(diào)節(jié)炎癥、調(diào)節(jié)免疫細胞等[28-29]。目前已經(jīng)上市并使用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要有3類，分別為紅霉素類、麥迪霉素類及螺旋霉素類，其中紅霉素類在牙周炎中的應(yīng)用較為常見，包括羅紅霉素、克拉霉素及其衍生物阿奇霉素[30]。劉秋月等[31]對局部使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合齦下刮治及根面平整治療的慢性牙周炎患者進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，與單純實施齦下刮治及根面平整治療相比，聯(lián)合局部大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可減小患者牙周探診深度，獲得理想的臨床附著喪失，降低菌斑指數(shù)，改善齦溝出血情況。但該研究并未提及大環(huán)內(nèi)酯類使用的安全性，故對于藥物的安全性還需進行大樣本、長時間的研究以驗證。

1.4非甾體抗炎藥 非甾體類藥物不含甾體結(jié)構(gòu)，是常見的抗炎藥物，主要有布洛芬、阿司匹林、對乙酰氨基酚等，具有抗炎、止痛、抗風濕、抗凝、退熱等功效，廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、疼痛、發(fā)熱的緩解治療，這類藥物主要通過抑制前列腺素合成、白細胞聚集、緩激肽形成、血小板聚集等治療感染性疾病，抗炎效果備受認可[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)，非甾體類藥物還可以用于慢性牙周炎的治療[34]。機體牙槽骨中的刺激因子以地諾前列酮為主，該因子既能刺激破骨細胞，導(dǎo)致破骨性骨吸收發(fā)生，從而破壞牙周組織；還能促進緩激肽與組胺表達水平的提高，刺激疼痛感覺的發(fā)生[35]。一旦牙槽骨內(nèi)地諾前列酮含量與血栓素A2失衡，將對血管的生成及組織愈合產(chǎn)生影響，參與牙周炎的發(fā)生與發(fā)展。非甾體抗炎藥能夠抑制機體內(nèi)環(huán)加氧酶的活性，從而抑制地諾前列酮的合成與釋放，進而降低牙周組織的炎癥反應(yīng)，緩解疼痛；此外，非甾體類藥物的使用還能降低內(nèi)皮細胞的透通性，對急性期諸多細胞的遷移以及透明質(zhì)酸形成產(chǎn)生影響，抑制炎癥細胞增殖，產(chǎn)生理想的抗炎效果[36-37]。有研究將布洛芬緩釋凝膠用于慢性牙周炎的治療，結(jié)果顯示，患者牙周炎癥明顯緩解，牙周癥狀顯著改善，組織破壞也有所減少[38]。但長時間使用非甾體類藥物可能會對血栓素A2的合成產(chǎn)生抑制，減少血小板聚集，增加患者治療期間血腫或持續(xù)出血的風險[39]。可見，非甾體類藥物在慢性牙周炎治療中的應(yīng)用可能還存在安全性問題，在使用時可以考慮聯(lián)合其他藥物，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，幫助患者獲益。

2 慢性牙周炎的中藥治療

牙周炎主要由多種致病菌感染導(dǎo)致，抗生素雖然是其主要的抗菌治療藥物，但長時間、大劑量的使用抗生素會導(dǎo)致菌群失調(diào)、耐藥等不良反應(yīng)的發(fā)生，影響藥物治療效果[40]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可通過藥物配伍控制菌斑、殺滅微生物、促組織再生、消炎等治療牙周炎[41-42]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為，牙周炎在中醫(yī)中屬“牙宣、齒漏、齒動”的范疇，齒乃骨之余，腎所主，也是足陽明胃經(jīng)之絡(luò)，其與胃、腎等重要臟器關(guān)系密切，認為腎虧虛、胃火積盛是牙周炎的主要病機[43]，故傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為牙周炎的治療應(yīng)遵循清胃火、補腎的原則。六味地黃丸具有極佳的滋陰補腎之效，多用于腎陰不足的治療，是臨床極為常見的基本方，杜元喜等[44]使用六味地黃丸治療46例慢性牙周炎患者，1個療程后治療的有效率為89.13%(41/46)，明顯高于常規(guī)治療組的63.04%(29/46)，可見在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以中藥治療可提高慢性牙周炎的治療效果。近幾年云南白藥也逐漸用于慢性牙周炎的治療，云南白藥可減少牙齦出血，炎癥控制效果好，還能加速傷口愈合[45-46]。除六味地黃丸、云南白藥外，知柏地黃丸、止痛消炎靈顆粒、獨一味膠囊、金蓮花口服液等也被用于慢性牙周炎的治療，但受研究的限制，關(guān)于中藥在慢性牙周炎中應(yīng)用的安全性的報道較少，加之慢性牙周炎屬于病程較長的慢性疾病，需要長時間服藥，關(guān)于長期使用中藥治療是否會導(dǎo)致藥物相關(guān)不良反應(yīng)也尚未明確，故在實際治療時仍需謹慎用藥，以避免不良事件發(fā)生。

3 小 結(jié)

牙周炎的治療包括藥物治療、手術(shù)治療及其他一系列非手術(shù)治療方式，為了鞏固治療效果，減少復(fù)發(fā)，還有必要對患者進行日?？谇恍l(wèi)生知識宣教，確保患者可以定期復(fù)查，若有必要還可再為患者展開適當治療。傳統(tǒng)的牙周炎治療方法僅能單純將患者根本面牙石清除，無法有效去除牙周袋壁皮襯內(nèi)的微生物，故需輔以藥物治療，且以抗菌藥物治療為主。但因慢性牙周炎屬于慢性進行性疾病，單純使用抗菌藥物治療可能無法將病因完全解除，還存在一定復(fù)發(fā)風險。考慮到中醫(yī)藥治療的獨特優(yōu)勢，可聯(lián)合使用中藥治療，以提高藥物治療獲益及整體治療效果。但在藥物治療期間還需注意觀察患者出現(xiàn)的一系列藥物相關(guān)不良反應(yīng)，做到及時發(fā)現(xiàn)、及時處理，以提高治療的安全性。