張心，王建東

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100026)

子宮內(nèi)膜癌是一種起源于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，其中以源于子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最常見(jiàn)。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，2020年美國(guó)子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例65 620例，死亡12 590例，僅次于卵巢癌；且子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率和病死率升高主要與人口老齡化、代謝性疾病發(fā)病率升高、不孕不育患病率增加以及婚育年齡推遲等相關(guān)[1]。目前手術(shù)治療是子宮內(nèi)膜癌的首選治療方法，手術(shù)治療輔助放化療可顯著提高療效，但對(duì)晚期、有生育要求、復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌的療效有限。子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌為雌激素依賴型，患者常伴有肥胖、高血壓、糖尿病、不孕、不育、絕經(jīng)延遲等，Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌占子宮內(nèi)膜癌的80%～90%，病死率約為40%，預(yù)后相對(duì)較好；Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌為非激素依賴型，主要包括漿液性子宮內(nèi)膜癌、透明細(xì)胞癌和癌肉瘤等，發(fā)病率低，但病死率高，且預(yù)后不良[2]。近年來(lái)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和病死率均不斷升高，明確其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)于臨床疾病風(fēng)險(xiǎn)分層、早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)均具有重要意義?，F(xiàn)就子宮內(nèi)膜癌相關(guān)流行病學(xué)高危因素的研究進(jìn)展予以綜述。

1 年齡因素

年齡是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的獨(dú)立高危因素。子宮內(nèi)膜癌多發(fā)生于50歲以上女性，發(fā)病高峰年齡為50～59歲，我國(guó)的平均發(fā)病年齡為55歲[3]。研究表明，大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者可在15年內(nèi)由子宮內(nèi)膜異型增生發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[4]。日本將子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查作為篩查絕經(jīng)后人群子宮內(nèi)膜癌的方法，并將其納入老年保健法[5]。研究表明，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2～3[3,6-7]。與年輕子宮內(nèi)膜癌患者相比，年齡和健康狀況可能影響中老年子宮內(nèi)膜癌患者的治療方案，如基礎(chǔ)疾病多、健康狀態(tài)差均可增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率、病死率以及不良預(yù)后率升高[6]。

2 月經(jīng)及孕育因素

2.1月經(jīng)因素 絕經(jīng)年齡≥52歲稱為延遲絕經(jīng)。薈萃分析表明，絕經(jīng)年齡與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈正相關(guān)，絕經(jīng)年齡>46.5歲女性的子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)隨著絕經(jīng)年齡的延遲而增加[7]。延遲絕經(jīng)的子宮內(nèi)膜癌患者無(wú)排卵性月經(jīng)周期可延長(zhǎng)雌激素對(duì)內(nèi)膜的作用時(shí)間，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生。高雌激素水平會(huì)增加DNA損傷(如有絲分裂活性、DNA復(fù)制和體細(xì)胞突變)的可能性，而絕經(jīng)年齡較晚的人群接受雌激素作用的時(shí)間更長(zhǎng)[8]。初潮早和絕經(jīng)晚均可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜單獨(dú)暴露于缺乏有效孕激素保護(hù)的雌激素環(huán)境中的概率增加，故子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加[9]。

2.2孕育因素 未生育是子宮內(nèi)膜癌的高危因素，與未生育女性相比，已生育女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)降低35%[10]。另?yè)?jù)報(bào)道，母乳喂養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間與子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，母乳喂養(yǎng)>18個(gè)月女性的子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低23%[11]，因此母乳喂養(yǎng)可能降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。由于沒(méi)有妊娠和哺乳，未生育女性的排卵和月經(jīng)周期數(shù)均較已生育的女性多。妊娠可降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，由于妊娠和哺乳期的促性腺激素釋放激素水平降低，卵巢卵泡生長(zhǎng)受到抑制，雌二醇水平降至絕經(jīng)后水平，雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激時(shí)間減少，有效保護(hù)了子宮內(nèi)膜，且妊娠對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用隨著妊娠和分娩次數(shù)的增加而增加[12]。

3 相關(guān)疾病因素

3.1高血壓 高血壓與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[13]，但高血壓影響子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制目前尚不明確。有學(xué)者提出，長(zhǎng)期高血壓可能導(dǎo)致細(xì)胞衰老并抑制細(xì)胞凋亡；也有學(xué)者認(rèn)為，用于治療高血壓的藥物可能會(huì)增加癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[14]。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與女性癌癥無(wú)關(guān)[15]，但目前針對(duì)高血壓與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的單獨(dú)研究較少。有學(xué)者認(rèn)為，單純性高血壓與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性，高血壓僅與肥胖女性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生相關(guān)[16]。高血壓患者常伴有肥胖、糖尿病和其他代謝性疾病。胰島素抵抗除可增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)外，還可引起交感神經(jīng)興奮和電解質(zhì)紊亂，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。胰島素抵抗和高胰島素血癥可加重脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病、肥胖和高血壓的發(fā)生，形成惡性循環(huán)[17]。此外，血液中的雄激素水平隨著胰島素抵抗和胰高血糖素的增加而升高，間接導(dǎo)致雌激素水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展[18]。

3.2肥胖 流行病學(xué)研究表明，肥胖與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生密切相關(guān)，子宮內(nèi)膜癌患者伴發(fā)肥胖的比例高達(dá)81%，體質(zhì)指數(shù)與子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且超重者和肥胖者的子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)分別是正常人群的2.45倍和3.5倍[19]。另外，肥胖還與子宮內(nèi)膜癌的不良預(yù)后密切相關(guān)。盡管肥胖在細(xì)胞減少狀態(tài)和30 d病死率方面不會(huì)影響手術(shù)結(jié)果，但可增加切口并發(fā)癥，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，而肥胖患者的化療效果與非肥胖患者也不同，由于化療毒性和劑量限制，肥胖子宮內(nèi)膜癌患者可能需要接受非最佳劑量的化療藥物，同時(shí)肥胖引起的藥動(dòng)學(xué)變化和代謝異常等會(huì)降低肥胖型子宮內(nèi)膜癌的化療效果[20]。糖代謝異常是超重和肥胖的重要病理特征之一，也是子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，但糖代謝異常促進(jìn)肥胖患者子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的作用機(jī)制目前尚未明確，可能與肥胖相關(guān)因素[胰島素抵抗(高胰島素血癥)、脂肪代謝異常(瘦素、脂聯(lián)素紊亂)、高血糖、高脂血癥以及慢性炎癥]有關(guān)[21-22]。

3.3糖尿病 糖尿病與多種癌癥相關(guān)，包括子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和膀胱癌等。高糖可通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素受體α/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。與正常女性相比，糖尿病女性的子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加72%[24]。糖尿病患者胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1的表達(dá)均顯著增加，較高水平的胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平通過(guò)抑制性激素結(jié)合球蛋白的合成促進(jìn)雄烯二酮轉(zhuǎn)化，使雌激素水平升高，而長(zhǎng)期受單一雌激素刺激而缺乏孕激素拮抗作用可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異型增生甚至惡變[25]。

二甲雙胍作為胰島素增敏劑用于治療2型糖尿病。有研究表明，二甲雙胍聯(lián)合黃體酮可顯著提高黃體酮治療效果不佳的子宮內(nèi)膜癌患者的療效，且常規(guī)劑量的二甲雙胍即可逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜癌患者的高血糖和高胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平[26]。二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MP活化蛋白激酶信號(hào)通路、抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖[27]。因此，進(jìn)一步研究代謝導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的機(jī)制，尋找新型有效預(yù)防或抗癌藥物，具有重要的臨床意義。

3.4多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) PCOS是最常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病之一，伴有生殖功能異常和糖代謝紊亂。雄激素水平過(guò)高、持續(xù)性無(wú)排卵、卵巢多囊是PCOS的重要改變，常伴有胰島素抵抗和肥胖。目前，PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與胰島素抵抗、糖耐量受損密切相關(guān)，而胰島素抵抗、糖耐量受損也與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究表明，PCOS患者的子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2.8倍[28]。持續(xù)性無(wú)排卵使子宮內(nèi)膜處于高雌激素狀態(tài)，是PCOS患者子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因，而子宮內(nèi)膜癌的其他高危因素(如肥胖、糖尿病)也促進(jìn)了PCOS的發(fā)展[29]。子宮內(nèi)膜中的芳香化酶可使胰島素抵抗和高胰島素血癥患者的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，通過(guò)結(jié)合雌激素受體、調(diào)節(jié)雌激素受體的表達(dá)，影響子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生發(fā)展[30]。此外，PCOS患者高黃體生成素、胰島素和雄激素水平導(dǎo)致的卵泡發(fā)育異常、長(zhǎng)期無(wú)排卵引起的黃體功能障礙以及子宮內(nèi)膜無(wú)周期性增長(zhǎng)脫落均可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的形成[29]。

4 外源性激素作用

4.1激素替代療法 激素替代療法仍是目前治療更年期癥狀最有效的方法。對(duì)于存在潮熱、出汗、情緒波動(dòng)、陰道干燥、性交困難、脫發(fā)、眼睛干燥和關(guān)節(jié)痛的更年期女性，一定劑量的雌激素可有效緩解癥狀。激素替代療法可以預(yù)防骨質(zhì)流失和骨折。單獨(dú)使用雌激素、替勃龍以及雌孕激素聯(lián)合序貫治療即使治療持續(xù)時(shí)間不到5年，也會(huì)增加女性罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，且在停藥后5年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的患病風(fēng)險(xiǎn)仍較高，但雌激素聯(lián)合孕激素替代治療引發(fā)子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)可能較單純雌激素治療降低，且治療10年也不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[31]。長(zhǎng)期暴露于慢性無(wú)抵抗雌激素環(huán)境中的子宮內(nèi)膜發(fā)生增生和癌變的風(fēng)險(xiǎn)增加，而孕激素聯(lián)合雌激素治療對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用顯著，且不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率[32]。對(duì)于曾使用雌激素替代治療的女性，雖已改為孕激素替代治療，但仍存在發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

4.2他莫昔芬 他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，主要用于預(yù)防和輔助治療乳腺癌，同時(shí)也有微弱的雌激素樣作用，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)并奪取雌激素受體導(dǎo)致體內(nèi)雌激素不能發(fā)揮有效作用。近年來(lái)，他莫昔芬多作為乳腺癌輔助治療藥物應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，他莫昔芬治療2年以上患者的子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)是非他莫昔芬治療患者的2.3～7.5倍[34]。在乳腺癌中，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑具有抗雌激素活性，但對(duì)子宮內(nèi)雌激素受體的作用是激動(dòng)性的，即可刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞轉(zhuǎn)化和遷移。他莫昔芬可增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，但另一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類似物雷洛昔芬和芳香酶抑制劑則無(wú)此作用[11]。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌高?；颊邞?yīng)進(jìn)行更密切的婦科監(jiān)測(cè)，但目前不建議對(duì)應(yīng)用他莫昔芬治療的無(wú)癥狀婦女進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。因此，尋找他莫昔芬與子宮內(nèi)膜病變發(fā)展相關(guān)的因素，有助于制訂個(gè)性化的監(jiān)測(cè)策略。在他莫昔芬治療期間，與年齡、體質(zhì)指數(shù)、更年期狀態(tài)相比，胎齡、子宮內(nèi)膜厚度、異常陰道出血情況與乳腺癌患者子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)度更高[35]。

5 遺傳因素

大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌呈散發(fā)性，約5%與遺傳相關(guān)[36]，與遺傳密切相關(guān)者稱為林奇綜合征，也稱遺傳性非息肉結(jié)直腸癌綜合征或癌癥家庭綜合征。林奇綜合征是由錯(cuò)配修復(fù)基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性癌癥綜合征，發(fā)展為結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌等的概率較高[36]，其中高分化、分期早的子宮內(nèi)膜樣腺癌與林奇綜合征相關(guān)，約占子宮內(nèi)膜癌的2.3%[37]。林奇綜合征患者的子宮內(nèi)膜癌終生患病風(fēng)險(xiǎn)為70%，而一般人群的子宮內(nèi)膜癌終生患病風(fēng)險(xiǎn)為2%～3%，且子宮內(nèi)膜癌通常較結(jié)直腸癌的診斷早10年[38]。在50歲以下子宮內(nèi)膜癌患者中，約有9%的患者發(fā)生遺傳性非息肉結(jié)直腸癌綜合征相關(guān)基因突變[18]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議，已知和可疑的遺傳性非息肉結(jié)直腸癌綜合征相關(guān)基因突變攜帶者每6個(gè)月至少進(jìn)行1次子宮內(nèi)膜活檢，同時(shí)建議可疑者接受遺傳咨詢和基因檢測(cè)，并可在完成生育后以行全子宮及雙側(cè)附件切除，以預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[39]。有數(shù)據(jù)表明，乳腺癌易感基因1突變攜帶者的漿液性子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增加約3%[40]，但目前并未建議乳腺癌易感基因1突變攜帶者進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。

6 小 結(jié)

近年來(lái)，隨著人們生活方式、飲食習(xí)慣、環(huán)境和心理狀態(tài)的改變以及內(nèi)分泌和代謝性疾病罹患人群的增加，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年升高。子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的發(fā)病因素較多，包括未生育、PCOS、糖尿病、肥胖等，加大對(duì)子宮內(nèi)膜癌相關(guān)知識(shí)的普及、提高高危人群的危險(xiǎn)意識(shí)，是婦產(chǎn)科醫(yī)師的重要職責(zé)。積極有效的篩查、不良生活方式的改變、代謝性疾病的早期干預(yù)均可降低子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可有效降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和病死率。對(duì)代謝性疾病與癌癥之間關(guān)系的研究可能為子宮內(nèi)膜癌的治療提供有效靶點(diǎn)，但改善生活方式仍是未來(lái)預(yù)防與代謝性疾病相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的最重要因素。