趙 權(quán) 田馨如 唐乾利

臨床研究證實, 糖尿病性潰瘍、 壓瘡等慢性難愈合創(chuàng)面的患病率隨著人口老齡化的不斷加劇而逐年上升。 美國科學(xué)家通過大量科學(xué)研究數(shù)據(jù)分析得出, 目前美國每年用于慢性難愈合創(chuàng)面的護(hù)理費用超10 億美元, 占?xì)W盟財政資源總額的2%左右, 至2030 年美國65 歲及以上老齡人口數(shù)量將達(dá)到目前的2 倍, 慢性難愈合創(chuàng)面的發(fā)病率將急劇增加［1-3］。 慢性難愈合創(chuàng)面多存在炎癥期延長或炎癥過度、 持續(xù)感染、 耐藥微生物生物膜形成、 皮膚或表皮細(xì)胞無法進(jìn)行正常修復(fù)等特點［4-5］。 近年來,皮膚再生醫(yī)療技術(shù) (moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment, MEBT/MEBO)［6］以創(chuàng)造生理性濕潤環(huán)境以及干細(xì)胞原位培養(yǎng)等方式在慢性難愈合創(chuàng)面的修復(fù)中取得了較為顯著的臨床療效, 且其相關(guān)作用機(jī)制研究也備受研究學(xué)者關(guān)注。鑒于此, 本研究筆者對皮膚再生醫(yī)療技術(shù)在慢性難愈合創(chuàng)面中的作用機(jī)制進(jìn)行了綜述分析, 以期為皮膚再生醫(yī)療技術(shù)更好地應(yīng)用提供參考。

1 MEBT/MEBO 對bFGF、 VEGF 的調(diào)節(jié)作用

堿性成纖維細(xì)胞生長因子 (basic fibroblast growth factor, bFGF) 是由中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞產(chǎn)生的一種強(qiáng)有力的血管生成因子, 且被證實能夠作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞, 通過加速微血管形成、提高創(chuàng)面組織中膠原蛋白含量, 提高機(jī)體自我修復(fù)能力［7-8］, 進(jìn)而加快創(chuàng)面愈合［9-10］。 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 是作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性細(xì)胞因子, 已有大量實驗研究發(fā)現(xiàn)其水平升高能夠促進(jìn)創(chuàng)面血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和分裂, 改變血管通透性及細(xì)胞外基質(zhì)成分, 降低創(chuàng)面炎癥反應(yīng), 加快創(chuàng)面修復(fù)［11-16］。

再生是機(jī)體自我修復(fù)的關(guān)鍵過程, 而有效的血管網(wǎng)絡(luò)不僅能夠給創(chuàng)面帶來充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)以支持細(xì)胞生長發(fā)育和再生, 還能夠及時排出機(jī)體代謝所產(chǎn)生的廢物, 進(jìn)而加快創(chuàng)面愈合［17］。 盡管組織修復(fù)過程涉及多個因子甚至多種信號通路傳導(dǎo)［18］, 但即便只提高單個生長因子水平或增強(qiáng)部分生長因子協(xié)同作用仍然能夠促進(jìn)組織的修復(fù)進(jìn)程。 唐乾利等［19-20］通過建立SPF 級大鼠慢性難愈合創(chuàng)面模型觀察濕潤燒傷膏(moist exposed burn ointment, MEBO) 對創(chuàng)面生長情況的影響發(fā)現(xiàn),MEBO 組大鼠創(chuàng)面組織內(nèi)bFGF、 VEGF 的表達(dá)水平明顯升高, 新生毛細(xì)血管數(shù)量明顯增加, 有效證實了MEBT/MEBO 能夠通過刺激機(jī)體分泌大量bFGF、VEGF 而促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織的生長和新生血管的生成, 從而達(dá)到加快創(chuàng)面再生修復(fù)的目的。

2 MEBT/MEBO 對ERK1/2 和p38 信號通路的調(diào)節(jié)作用

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有交錯復(fù)雜的信息網(wǎng)絡(luò),機(jī)體內(nèi)的生理性刺激(絲裂原、 生長因子、 激素等)、 病理性刺激(創(chuàng)傷、 缺血、 缺氧等) 均需細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的信息連鎖反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié), 其已成為目前科學(xué)研究的熱點。 如隸屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase, MAPK) 對細(xì)胞基因起著決定性調(diào)節(jié)作用, 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 (extracellular signal regulated kinase 1/2, ERK1/2) 和p38 在創(chuàng)面修復(fù)過程中均發(fā)揮著重要作用［21］。 當(dāng)細(xì)胞受到外界環(huán)境刺激時, 可通過MAPK 激酶磷酸化活化p38, 并促使其進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)一步活化轉(zhuǎn)錄因子2 (activating transcription factor 2, ATF2)、 肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C (myocyte enhancer factor 2C,MEF2C)、 MAPK 激酶2 等, 以促進(jìn)白細(xì)胞介素-6(interleukin 6, IL-6)、 腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 等多種炎癥因子的釋放以及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子c-Jun 的轉(zhuǎn)錄, 加快創(chuàng)面再生修復(fù)［22-26］。 另外, 大量研究表明, 兩種信號通路之間的共同作用因子可相互激活, 并起到同等的調(diào)節(jié)作用［27］。

唐乾利等［28］通過MEBO 對大鼠慢性難愈合創(chuàng)面的影響研究發(fā)現(xiàn), MEBO 能夠激活ERK1/2 和p38 信號通路, 對創(chuàng)面愈合起到調(diào)節(jié)作用。 吳標(biāo)良等［29］通過MEBO 對糖尿病足的影響研究也證實了MEBO 能夠激活ERK1/2 和p38 信號通路, 增加創(chuàng)面組織中細(xì)胞因子的表達(dá)水平, 從而促進(jìn)創(chuàng)面的快速愈合。

3 MEBT/MEBO 對PTEN-Akt-VEGF/EGF 信號通路的調(diào)節(jié)作用

同源性磷酸酶-張力蛋白(phosphatase and tensin homolog, PTEN) -蛋白激酶B (protein kinase B, PKB/Akt) -VEGF 信號通路主要是通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長, 刺激血管新生, 為損傷創(chuàng)面提供足夠的營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣, 從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。PTEN-Akt-VEGF 信號通路傳導(dǎo)過程中, Akt 可與激活的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinases, PI3K) 相結(jié)合, 進(jìn)一步調(diào)節(jié)創(chuàng)面組織細(xì)胞的增殖、 凋亡與分化以及參與血管的生成, 加快創(chuàng)面的再生修復(fù)［30-31］。 PTEN-Akt-表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF) 信號通路主要是通過影響表皮細(xì)胞的增殖分化, 促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。 有研究表明, EGF 可誘導(dǎo)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR) 的磷酸化, 激活相關(guān)信號通路, 進(jìn)而促進(jìn)多種參與創(chuàng)面修復(fù)的細(xì)胞增殖, 加快創(chuàng)面愈合［27］。

王澍等［32-33］通過MEBO 對大鼠慢性難愈合創(chuàng)面的影響研究發(fā)現(xiàn), MEBO 能夠通過調(diào)節(jié)PTEN/Akt/VEGF 信號通路影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長, 調(diào)控血管新生； 通過調(diào)節(jié)PTEN/Akt/EGF 信號通路影響表皮細(xì)胞的增殖和爬行, 調(diào)控創(chuàng)面再上皮化過程［34-35］。

4 小結(jié)

慢性難愈合創(chuàng)面是臨床醫(yī)生最為棘手的難題之一, 近年來大部分研究表明MEBT/MEBO 能夠顯著促進(jìn)此類創(chuàng)面的再生修復(fù), 且MEBO 能夠通過作用于EGFR、 PTEN-Akt-VEGF/EGF 信號通路促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織新生以及血管生成等作用加速創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制也逐漸被證實［36-37］, 為MEBT/MEBO的臨床應(yīng)用提供了有力的理論依據(jù)。 但其是否還能夠通過調(diào)節(jié)其他信號通路與信號因子促進(jìn)創(chuàng)面愈合, 以及其如何調(diào)節(jié)神經(jīng)修復(fù)等諸多問題仍需進(jìn)一步探究, 以更好地為臨床提供可靠的治療方案。