李翀, 吳俊偉

（西南大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院，重慶 400715）

1 智能響應(yīng)藥物遞送技術(shù)的治療優(yōu)勢(shì)

隨著科技的發(fā)展和人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，精準(zhǔn)醫(yī)療逐漸成為醫(yī)藥工作者研究的熱點(diǎn)。實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞藥的主要策略之一是運(yùn)用刺激-響應(yīng)的智能材料設(shè)計(jì)智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)，通過(guò)對(duì)疾病病灶部位發(fā)出的信號(hào)變化進(jìn)行判斷并做出響應(yīng)，發(fā)揮自我調(diào)節(jié)、自我反饋的釋藥功能，實(shí)現(xiàn)藥物定時(shí)、定量、定位的選擇性投送，提高治療效率的同時(shí)降低副作用，從而促進(jìn)臨床合理用藥。智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)一般是由智能材料與藥物共同構(gòu)成的集傳感、處理及執(zhí)行功能于一體的給藥系統(tǒng)，其目的是將藥物輸送到病灶并再根據(jù)刺激信號(hào)判斷是否釋放藥物，實(shí)現(xiàn)藥物釋放的開(kāi)/關(guān)控制。所謂的智能材料則是指具有自我反饋能力的載體材料，其自身性質(zhì)（如相態(tài)、形狀、表面能、反應(yīng)速率及滲透速率等）能響應(yīng)特定的刺激因素，并通過(guò)改變納米載體的構(gòu)象變化、藥物與載體之間的相互作用力、破壞載體結(jié)構(gòu)完整性、去除或降解門(mén)控分子等途徑來(lái)自主調(diào)控藥物體內(nèi)釋放速度、循環(huán)時(shí)間、并增加藥物對(duì)病變部位的靶向性。

已上市的多種基于納米技術(shù)的化療試劑，如多柔比星（Doxil、Calyx、Myocet）、伊立替康（Onivyde）、紫杉醇（Abraxane）及長(zhǎng)春新堿（Marqibo）等，大部分屬于非靶向型的輸送系統(tǒng)，被認(rèn)為是第1代納米載藥系統(tǒng)。第1代納米載藥系統(tǒng)缺乏特異選擇性，給藥后全身分布，到達(dá)靶標(biāo)部位的有效藥物濃度極低，存在治療效率低、副作用強(qiáng)等局限。相比于第1代納米載藥系統(tǒng)，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)具有顯著的治療優(yōu)勢(shì)：1）釋藥可控，其最大的優(yōu)勢(shì)是可實(shí)現(xiàn)由內(nèi)部器官層次的刺激、生理環(huán)境的刺激或細(xì)胞組分的刺激（如pH、離子強(qiáng)度、氧化還原性、特異性的蛋白或酶等），以及外部物理化學(xué)的刺激（如光、溫度、超聲、電場(chǎng)和磁場(chǎng)等）介導(dǎo)的藥物可控釋放，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)的刺激-響應(yīng)釋藥機(jī)制使其如同精確制造的“智能炸彈”，最大程度地殺死腫瘤靶標(biāo)的同時(shí)可最大限度避免損害非靶器官，從而增加藥物生物利用度。2）安全高效，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)可顯著降低化療藥物的副作用，使其在到達(dá)腫瘤細(xì)胞之前不釋放或少釋放，在到達(dá)腫瘤微環(huán)境之后快速釋放，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度維持較高的水平從而高效殺死腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，還可以設(shè)計(jì)對(duì)環(huán)境多重響應(yīng)的智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病安全高效的智能化、多功能化治療。3）開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景巨大，基于載體材料的某些特定的物理或化學(xué)特性，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)可開(kāi)發(fā)出多種新興的治療模式，例如光熱治療、光動(dòng)力學(xué)治療、磁熱治療及聲動(dòng)力治療等實(shí)現(xiàn)綜合治療作用，同時(shí)，若同時(shí)負(fù)載治療試劑與成像試劑，也能實(shí)現(xiàn)“診療一體化”治療策略。4）可巧妙克服與藥物相關(guān)的問(wèn)題，如藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)差、酶降解和特異性不足以及改善藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征。

2 智能響應(yīng)藥物遞送技術(shù)的局限性與研究進(jìn)展

常用的智能響應(yīng)納米遞藥系統(tǒng)包括：1）氧化還原響應(yīng)型，利用腫瘤微環(huán)境和正常組織內(nèi)谷胱甘肽（GSH）濃度和活性氧（ROS）水平的巨大差異實(shí)現(xiàn)納米粒子的刺激響應(yīng)釋藥，將二硫鍵引入納米載體是設(shè)計(jì)GSH智能響應(yīng)性載藥體系最常見(jiàn)的方法，ROS 智能響應(yīng)納米載體一般是基于聚丙烯硫化物、草酰基類(lèi)共聚物、聚硫醚酮、含芳基硼酸酯聚合物以及聚硫縮酮聚合物等；2）溫度響應(yīng)型，由溫敏性聚合物如聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）、類(lèi)彈性蛋白（ELP）和聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯（POEGMA）等制備，在室溫條件下能有效負(fù)載藥物，并可響應(yīng)外界的微小溫度差異從而快速釋放出藥物；3）pH 響應(yīng)型，利用腫瘤微環(huán)境的弱酸性，典型的酰腙鍵、縮醛鍵、縮酮鍵以及硼酸酯等結(jié)構(gòu)都具有對(duì)腫瘤弱酸環(huán)境快速響應(yīng)的能力；4）光響應(yīng)型，利用對(duì)光敏感的物質(zhì)在特殊波長(zhǎng)光下的變化實(shí)現(xiàn)納米粒子解組裝，包括可逆的親疏水平衡改變型如偶氮苯、螺吡喃、肉桂酰酯和二芳基乙烯等，以及不可逆的親疏水平衡破壞型包括芘甲基酯類(lèi)、鄰硝基芐基酯類(lèi)、香豆素酯基和對(duì)甲氧基苯甲酰酯基等；5）酶響應(yīng)型，利用腫瘤特異性表達(dá)的酶，如組織蛋白酶 B、金屬基質(zhì)酶、葡萄糖苷酶、堿性磷酸酶等。

雖然智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)展現(xiàn)出獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)，但也存在著響應(yīng)靈敏度不高、響應(yīng)速度遲緩、載體材料生物相容性差、刺激性大、免疫原性大和潛在副作用等多個(gè)局限性。正是現(xiàn)有智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)存在的諸多不足和局限性，推動(dòng)以下全新智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)的研發(fā)和相關(guān)新技術(shù)的出現(xiàn)：1）多重刺激響應(yīng)技術(shù)。疾病發(fā)生的病變部位與正常組織環(huán)境有明顯的差異，且是多種刺激信號(hào)同時(shí)存在，使得單一刺激響應(yīng)的遞送系統(tǒng)較難準(zhǔn)確、快速地在靶部位釋放出較高的藥物濃度。因此，設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)能夠?qū)?種或多種信號(hào)組合做出響應(yīng)的刺激響應(yīng)材料有望進(jìn)一步改善藥物釋放性能，例如pH/溫度響應(yīng)材料、溫度/磁場(chǎng)響應(yīng)材料、光/溫度響應(yīng)材料、多重刺激響應(yīng)材料等。同時(shí)，多重刺激響應(yīng)材料在臨床診斷和疾病治療方面的應(yīng)用研究將推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展，并引發(fā)醫(yī)用材料與制藥工業(yè)的重大變革。2）可控/“活性”聚合與“點(diǎn)擊”反應(yīng)聯(lián)用技術(shù)?？煽?“活性”聚合自由基聚合技術(shù)，尤其是原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（atom-transfer radicalpolymerization，ATRP）和可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合（reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization，RAFT）技術(shù)，可以精密制備不同功能化的嵌段聚合物。同時(shí)，“點(diǎn)擊”反應(yīng)技術(shù)可用于嵌段聚合物的功能化改性。因此，可控/“活性”聚合與“點(diǎn)擊”反應(yīng)聯(lián)用技術(shù)通過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)步驟能精確控制聚合物材料的結(jié)構(gòu)，可為制備和優(yōu)化刺激響應(yīng)材料提供通用性的方法。3）機(jī)械力精準(zhǔn)調(diào)控技術(shù)。近期，國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道了利用機(jī)械力在分子層面精準(zhǔn)調(diào)控聚合物或納米結(jié)構(gòu)中小分子化療藥物，例如，超聲機(jī)械力可選擇性切斷以抗癌藥喜樹(shù)堿為中心的二硫化聚合物，從而釋放并活化喜樹(shù)堿分子；同時(shí)，超聲機(jī)械力還可選擇性破壞前藥組裝體中萬(wàn)古霉素與其短肽靶序列之間的超分子結(jié)合作用，從而在分子層面激活抗生素的活性。因此，該技術(shù)被譽(yù)為一種堪稱(chēng) “極限精準(zhǔn)”的治療策略。4）大數(shù)據(jù)與人工智能。人工智能技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療的藥物研發(fā)、臨床治療等領(lǐng)域發(fā)展迅速，例如，其在智能響應(yīng)納米藥物的設(shè)計(jì)、合成、表征、預(yù)測(cè)體內(nèi)外活性方面顯示出巨大的潛力。利用計(jì)算機(jī)的深度學(xué)習(xí)技術(shù)、數(shù)據(jù)處理分析能力以及挖掘技術(shù)對(duì)智能響應(yīng)納米藥物進(jìn)行高通量設(shè)計(jì)，并進(jìn)一步預(yù)測(cè)其結(jié)果，有望縮短研發(fā)時(shí)間，提高研發(fā)效率。

3 本期專(zhuān)題文章點(diǎn)評(píng)

前藥納米組裝體將共價(jià)連接技術(shù)和納米遞藥技術(shù)相整合，已成為納米藥物遞送系統(tǒng)的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域。近年來(lái)，腫瘤微環(huán)境智能響應(yīng)型前藥納米組裝體能夠在靶部位選擇性快速釋藥，已經(jīng)成為癌癥診療相關(guān)研究的重要平臺(tái)。該納米平臺(tái)具有載藥量高、穩(wěn)定性好、血液循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、安全性高、腫瘤靶部位智能響應(yīng)前藥激活等諸多優(yōu)勢(shì)。沈陽(yáng)藥科大學(xué)羅聰教授等撰寫(xiě)的《腫瘤氧化還原微環(huán)境智能響應(yīng)型前藥納米組裝體的研究進(jìn)展》一文總結(jié)了腫瘤氧化還原刺激響應(yīng)型前藥納米組裝體的最新研究進(jìn)展，詳細(xì)介紹腫瘤氧化還原微環(huán)境、常用的氧化還原敏感化學(xué)橋鏈、腫瘤氧化還原微環(huán)境智能響應(yīng)型聚合物大分子前藥納米組裝體和小分子前藥納米組裝體，并對(duì)前藥納米組裝體優(yōu)缺點(diǎn)和整個(gè)納米藥物遞送系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化前景進(jìn)行了總結(jié)和分析，對(duì)前藥納米組裝體的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

基于DNA酶的多功能核酸探針已被廣泛應(yīng)用于腫瘤診斷和治療應(yīng)用領(lǐng)域，但DNA酶體內(nèi)的切割活性具有金屬輔因子依賴(lài)性，且由于負(fù)電荷和親水性，DNA酶無(wú)法自由通過(guò)體內(nèi)多重生物屏障，如細(xì)胞膜等。研究者們發(fā)現(xiàn)，設(shè)計(jì)智能納米載體實(shí)現(xiàn)仿生DNA酶在腫瘤部位的有效遞送以及靶向激活有望解決DNA酶在體內(nèi)應(yīng)用中的一系列瓶頸問(wèn)題。中南大學(xué)周文虎教授等撰寫(xiě)的《基于仿生DNA酶的腫瘤診療研究進(jìn)展》一文詳細(xì)闡述DNA酶的相關(guān)信息，包括其篩選過(guò)程、切割RNA的機(jī)制以及代表性的DNA酶，進(jìn)一步介紹DNA酶在RNA干擾、腫瘤多模塊治療、腫瘤聯(lián)合診療以及刺激響應(yīng)藥物遞送中的應(yīng)用，并對(duì)DNA酶在本領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用潛力及今后發(fā)展方向進(jìn)行展望，以期助力腫瘤的早期精準(zhǔn)診斷與治療。

蛋白-蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)異常是腫瘤發(fā)生的重要原因。近年來(lái)，多肽藥物由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)被廣泛用于靶向腫瘤相關(guān)PPI調(diào)節(jié)劑的開(kāi)發(fā)。但如何解決蛋白水解酶降解以及肝和腎清除率快等問(wèn)題，同時(shí)保證良好的穩(wěn)定性和生物活性，仍是多肽藥物設(shè)計(jì)的艱巨任務(wù)。為了減輕這些成藥障礙，許多化學(xué)修飾和納米遞藥系統(tǒng)已被引入PPI調(diào)節(jié)劑的開(kāi)發(fā)。西安交通大學(xué)何旺驍研究員等撰寫(xiě)的《靶向蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤多肽藥物的開(kāi)發(fā)與遞送》一文總結(jié)了近幾年的相關(guān)研究，首先介紹了抗腫瘤仿生多肽靶向PPI的優(yōu)勢(shì)與障礙、靶向PPI的多肽藥物開(kāi)發(fā)手段，然后闡述了靶向胞內(nèi)PPI的多肽成藥性改造手段，包括基于多肽修飾的化學(xué)手段和基于納米工程化的遞送手段，其中重點(diǎn)介紹了包括脂質(zhì)體、聚合物、蛋白質(zhì)復(fù)合物、新材料在內(nèi)的各種納米載體系統(tǒng)對(duì)于促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)多肽遞送的顯著作用。該文從靶向PPI多肽的設(shè)計(jì)與應(yīng)用角度總結(jié)抗腫瘤藥物的最新研究進(jìn)展，以期為基于抗腫瘤靶向PPI的多肽藥物研發(fā)提供參考。

免疫治療以其突出的治療效果和長(zhǎng)效的免疫記憶而備受關(guān)注，將刺激響應(yīng)型聚合物與腫瘤免疫治療相結(jié)合有望成為腫瘤治療的新策略。本期專(zhuān)題中由山東大學(xué)張志岳教授等撰寫(xiě)的《刺激響應(yīng)型聚合物在腫瘤免疫治療方面的研究進(jìn)展》一文全面介紹了刺激響應(yīng)型仿生聚合物的優(yōu)勢(shì)、腫瘤部位刺激信號(hào)的分類(lèi)以及刺激響應(yīng)型聚合物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型，并進(jìn)一步介紹了單刺激、雙重刺激和多重刺激響應(yīng)聚合物在腫瘤免疫治療方面的應(yīng)用實(shí)例，最后總結(jié)并討論了刺激響應(yīng)型仿生聚合物在腫瘤免疫治療中的運(yùn)用優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)，有助于讀者全面了解刺激響應(yīng)型仿生聚合物在腫瘤免疫治療方面的相關(guān)研究狀況，為后續(xù)開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單、高效且易于臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的刺激響應(yīng)型仿生聚合物納米遞藥系統(tǒng)提供了有益的借鑒和指導(dǎo)。

本期刊登的4 篇專(zhuān)題綜述，均由國(guó)內(nèi)從事智能響應(yīng)藥物遞送相關(guān)領(lǐng)域的青年學(xué)者撰寫(xiě)，全面地評(píng)價(jià)刺激響應(yīng)智能遞藥系統(tǒng)在前藥納米組裝體、仿生DNA酶的遞送障礙、基于抗腫瘤靶向PPI的多肽藥物研發(fā)和腫瘤免疫治療幾個(gè)方面的應(yīng)用開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀、機(jī)遇和挑戰(zhàn)，展示智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域巨大的需求，也為其設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和優(yōu)化提供重要思路。

4 發(fā)展機(jī)遇與展望

相比于第1代非靶向型納米載藥系統(tǒng)，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)具有釋藥可控、特異性增強(qiáng)、改善藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、降低全身毒性反應(yīng)等顯著優(yōu)勢(shì)，為治療腫瘤等惡性疾病提供有效的手段。但單刺激靈敏度不高、響應(yīng)速度遲緩、載體材料生物相容性差等問(wèn)題也亟需進(jìn)一步優(yōu)化。隨著多重刺激響應(yīng)技術(shù)、可控/“活性”聚合與“點(diǎn)擊”反應(yīng)聯(lián)用技術(shù)、機(jī)械力精準(zhǔn)調(diào)控技術(shù)和新興大數(shù)據(jù)與人工智能等新型技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展，為高效設(shè)計(jì)具有成藥性的智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)提供有力的技術(shù)支持。近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心對(duì)3項(xiàng)納米藥物相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則公開(kāi)征求意見(jiàn)：《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《納米藥物非臨床安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《納米藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。相信監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)在征求意見(jiàn)后的陸續(xù)實(shí)施將為中國(guó)未來(lái)納米藥物研發(fā)鋪平道路，納米藥物的研發(fā)將獲得快速發(fā)展。