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        艾滋病抗病毒治療耐藥研究進(jìn)展

        2021-11-30 11:34:13江波
        今日健康 2021年7期
        關(guān)鍵詞:逆轉(zhuǎn)錄毒株抗病毒

        江波

        (貴港市人民醫(yī)院感染科,廣西 貴港,537100)

        2005年以來,全球抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretro viral therapy,ART)的人數(shù)不斷增加,但抗病毒覆蓋率不斷增加情況下,嚴(yán)重了臨床制定的消除艾滋病公共衛(wèi)生問題[1]。艾滋病病毒耐藥變異問題不斷出現(xiàn),耐藥株問題也不斷受到臨床關(guān)注。在耐藥突變逐漸累積以及藥物選擇壓力雙重作用下,HIV 最終發(fā)展為同一類別中不同藥物,不同類別藥物交叉耐藥,對HIV耐藥機(jī)制不斷改善,對臨床指導(dǎo)治療具有重要意義[2]。本文通過綜述艾滋病抗病毒治療情況,報(bào)道如下。

        1.HIV 耐藥菌株的產(chǎn)生

        耐藥變異定義為與野生型毒株相比,突變型毒株可在更高濃度藥物下復(fù)制的能力,耐藥變異取決于病毒復(fù)制程度,多個(gè)病毒變異感染同一細(xì)胞時(shí),會發(fā)生病毒與宿主基因重組,在感染期間原病毒變異不斷積累[3]。HIV 由于本身逆轉(zhuǎn)錄期間,缺乏校對機(jī)制,引起病毒高復(fù)制,具有高度變異性,因此只要病毒復(fù)制持續(xù)進(jìn)行,HIV 就會選擇逃避這些藥物抑制作用。隨著ART時(shí)間延長,在藥物選擇壓力下,野生毒株逐漸被藥毒株取代,使得耐藥毒株不斷積累出現(xiàn)耐藥[4]。

        2.HIV 耐藥類型

        2.1 原發(fā)性耐藥

        原發(fā)性耐藥指未接受過抗艾滋病病毒藥物的患者,HIV 毒株對1 種或多種抗HIV 藥物耐藥,一般是由耐藥HIV 傳播引起[5]。原發(fā)性耐藥直接會影響抗病毒藥物作用靶點(diǎn)變異,具有藥物特異性,可降低抗病毒藥物敏感性。研究顯示,不同地區(qū)流行主要HIV-1 耐藥燭呈現(xiàn)較大的變異性,這種變異性有升高的趨勢,雖然原發(fā)性感染的耐藥株,大多自失敗的HAA RT 治療,但部分HIV 毒株天生就產(chǎn)生耐藥[6]。

        2.2 誘導(dǎo)型耐藥

        誘導(dǎo)型耐藥發(fā)展與HIV 在宿主體內(nèi)復(fù)制感染有關(guān),因此HIV刪除是高水平的病毒復(fù)制和反復(fù)感染[7]。其次HIV 刪除是高水平的病毒復(fù)制與反復(fù)感染,在大多未接受HAART 治療患者的淋巴組織中。在HIV 感染慢性期,HIV 新感染細(xì)胞與機(jī)體清除感染細(xì)胞之間保持平衡,此時(shí)細(xì)胞數(shù)量會更加穩(wěn)定[8]。由于受到感染細(xì)胞的半衰期較短,需要HIV 保持較高的新感染率,維持穩(wěn)定狀態(tài)。其次感染這體內(nèi)病毒,具有較高的異質(zhì)性,HIV RNA逆轉(zhuǎn)率合成病毒DNA 容易出錯。這種HIV 高感染率及感染過程中高突變率,可導(dǎo)致患者擁有復(fù)雜多種的病毒準(zhǔn)種,賦予HIV耐藥選擇優(yōu)勢[9]。

        聯(lián)合用藥可阻止HIV 誘導(dǎo)型耐藥的選擇過程,主要原因在于:1.HIV 對所有治療藥物均耐藥,需要多種機(jī)制,及時(shí)治療前存在少量對個(gè)別藥物的潛在耐藥突變,但不會對所有藥物均出現(xiàn)耐藥。2.聯(lián)合用藥相比單獨(dú)用藥,能夠更好的抑制HIV 復(fù)制,阻止新突變產(chǎn)生。在接受HAART 作用首選治療患者中,當(dāng)HIV 可以持續(xù)復(fù)制后,現(xiàn)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物水平又不能完全阻止HIV 復(fù)制,但會對耐藥突變足以發(fā)揮陽性選擇作用是,對耐藥毒株逐漸出現(xiàn)[10]。

        3.影響耐藥產(chǎn)生的因素

        3.1 遺傳屏障

        遺傳屏障早期定義為病毒對某種化合物產(chǎn)生耐藥性需要的突變數(shù),但并非所有的突變均有相同的被選擇概率,因此將其定義在失敗時(shí)具有選擇突變的概率。NRTIs 中的拉米夫定/恩曲他濱(FTC)表現(xiàn)出對耐藥性最低遺傳屏障的藥物,耐藥性僅需要2 周就會發(fā)生。

        3.2 服藥依從性

        服藥依從性是患者已經(jīng)服用的藥量/患者需要服用的處方藥物總量×100%,其中依從性≥95%較好,<95%為差。服藥依從性較好的患者,可維持體內(nèi)血藥濃度,并持續(xù)抑制病毒復(fù)制,使得整個(gè)效果理想。但部按時(shí)按量服藥,體內(nèi)藥物水平較低,會出現(xiàn)病毒大量復(fù)制,使得耐藥積累。患者服藥后不良反應(yīng)較大,藥物耐受效果不佳,藥物相互作用,繁忙的工作生活會導(dǎo)致漏服或者停藥[11]。

        3.3 經(jīng)濟(jì)狀況

        在資料較好的地區(qū),具有較高的藥物,并能夠檢測治療情況,了解耐藥性病毒與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,使得耐藥突變位置在較低的水平。臨床有研究顯示,自2006年開始治療的患者,僅僅有0.4%不到的患者,產(chǎn)后曾耐藥性,主要近年來,引入高效抗逆轉(zhuǎn)率病毒之前,暴露于次優(yōu)治療引起的[12]。LMIC 由于藥物供應(yīng)有限,對病毒載量和耐藥性的監(jiān)測不足,感染者將長期部分有效的治療,會延遲轉(zhuǎn)用二線抗病毒治療,導(dǎo)致耐藥積累,導(dǎo)致TDR 大規(guī)模流行[13]。

        3.4 暴露前預(yù)防

        暴露前預(yù)防可用于預(yù)防與治療,未暴露預(yù)防母嬰傳播的兒童相比,接受ART 預(yù)防母嬰傳播的兒童,治療前耐藥率更高。但暴露前預(yù)防對整體耐藥性不清楚,考慮暴露前預(yù)防在HIV 耐藥上的數(shù)據(jù),這類患者需要重點(diǎn)關(guān)注[14]。

        4.耐藥檢測的方法

        在HAART 治療后,如果血漿病毒載量依然上升,建議迅速更換抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。由于同一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可能存在交叉耐藥,不能簡單假設(shè)HIV 對同一類可選擇藥物敏感,需要參考檢測結(jié)果選擇藥物。耐藥檢測不僅可評估評估抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物敏感性,還可以選擇有效的治療方案,避免交叉耐藥造成的失敗。

        5.小結(jié)

        在ART 治療期間出現(xiàn)耐藥,導(dǎo)致抗病毒治療失敗后,需要評估耐藥出現(xiàn)的原因以及耐藥程度,并選擇最佳治療方案。為了解決耐藥的問題,需要不斷改善新藥可用性,積極監(jiān)測耐藥水平。為了解決耐藥的問題,需要不斷改善新藥的可用性,在現(xiàn)有藥物不可避免出現(xiàn)耐藥的情況下,無法預(yù)測諸多藥物在未來是否可達(dá)到理想的效果,因此在耐藥問題上,需要不斷尋找新的藥物,開發(fā)可給藥的病毒靶點(diǎn),最大限度保障ART 的成功。

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