吳宇詩 馮彥林

廣東省佛山市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 528000

目前惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率逐年升高，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，其治療方式多樣化，包括手術(shù)治療、放療和化療等，然而惡性腫瘤患者的5 年生存率仍較低。近年來，程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）免疫治療的興起，改善了多種惡性腫瘤患者的預(yù)后，但部分患者未見臨床獲益，且缺乏相應(yīng)預(yù)測其治療療效的生物標(biāo)志物，導(dǎo)致部分患者疾病進(jìn)展。18F-FDG PET/CT 作為一種非侵入性的分子影像學(xué)技術(shù)，能準(zhǔn)確評估腫瘤生物靶點的動態(tài)變化以及整體反映惡性腫瘤的糖代謝水平。相關(guān)研究結(jié)果表明，PD-L1陽性表達(dá)的腫瘤可通過糖代謝競爭進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[1]。故我們綜述18F-FDG PET/CT 在腫瘤PD-1/PD-L1 免疫治療中的研究進(jìn)展。

1 PD-1/PD-L1 信號通路在腫瘤免疫治療中的作用

PD-1/PD-L1 信號通路是免疫治療的主要作用機制之一。PD-1 主要表達(dá)于免疫細(xì)胞表面，包括活化T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞等。PD-L1 主要在腫瘤細(xì)胞、效應(yīng)T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)，PD-L1與PD-1 結(jié)合產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控信號，抑制T 細(xì)胞的活化、增殖，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸[1]。在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、黑色素瘤、乳腺癌和膀胱癌等多種惡性腫瘤中均可檢測到PD-L1 陽性表達(dá)，其主要以有氧糖酵解為供能方式。Chang 等[2]體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤模型應(yīng)用PD-1/PD-L1 抗體后可恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中正常細(xì)胞的葡萄糖供給，這表明PD-L1 陽性表達(dá)的腫瘤與正常組織存在糖代謝競爭，從而減少T 細(xì)胞的能量供給和干擾素γ（IFN-γ）的生成，抑制T 細(xì)胞的活化和增殖，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。另外，該研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，PD-L1 可能通過調(diào)控蛋白激酶B（Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路及糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄和翻譯，調(diào)節(jié)腫瘤的糖酵解水平，這揭示了PD-1/PD-L1 可能與腫瘤糖代謝潛在相關(guān)[1]。因此，PD-1/PD-L1 免疫治療有望改善多種惡性腫瘤的預(yù)后。相關(guān)研究結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1 陽性表達(dá)的部分惡性腫瘤患者行PD-1/PD-L1 免疫治療后，無進(jìn)展生存期和總生存期明顯延長，其預(yù)后得到明顯改善[3-5]，這揭示了PD-1/PD-L1 免疫治療在惡性腫瘤中有較好的應(yīng)用前景。但是，有研究結(jié)果表明，在接受PD-1/PD-L1 免疫治療的患者中，總體客觀緩解率為20%～40%，9%～29%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展[6-8]。也有研究結(jié)果顯示，約10% 的PD-L1免疫檢測陰性患者對免疫治療應(yīng)答[9-10]。因此，亟需探索出有效的生物學(xué)指標(biāo)篩選潛在的免疫治療獲益者。18F-FDG PET/CT 作為一種分子影像學(xué)技術(shù)，能動態(tài)評估腫瘤生物靶點及腫瘤微環(huán)境的糖代謝變化，且PD-L1 可影響陽性表達(dá)腫瘤的糖酵解水平。因此，腫瘤18F-FDG PET/CT 顯像指導(dǎo)PD-1/PD-L1 免疫治療具有良好的應(yīng)用前景，有望預(yù)測PD-L1 陽性表達(dá)及其免疫治療療效。

2 18F-FDG PET/CT 預(yù)測PD-L1 表達(dá)的潛在價值

相關(guān)研究結(jié)果表明，在肺癌、乳腺癌和膀胱癌等多種實體惡性腫瘤中均檢測到PD-L1 陽性表達(dá)，且腫瘤18F-FDG 攝取與PD-L1 陽性表達(dá)顯著相關(guān)[11-13]，但18F-FDG 攝取與PD-1/PD-L1 信號通路之間的具體分子機制仍在不斷探索。相關(guān)研究結(jié)果表明，18F-FDG 攝取與葡萄糖代謝、乏氧及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt 信號通路等有關(guān)[14]，而腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1 與Akt/mTOR 信號通路和糖酵解率等也相關(guān)[1]。PD-L1 陽性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞通過調(diào)控Akt/mTOR 信號通路活性，上調(diào)部分糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄和翻譯，增強腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖的競爭能力，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的糖代謝水平。18F-FDG作為葡萄糖類似物，參與腫瘤的糖酵解。因此，PD-L1 陽性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞攝取18F-FDG 的水平可反映腫瘤細(xì)胞攝取外源性葡萄糖的能力及其糖代謝情況。另外，乏氧作為實體惡性腫瘤的共同特征，其形成與乏氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表達(dá)密切相關(guān)[15]。研究結(jié)果證實，HIF-1α通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1 的表達(dá)，轉(zhuǎn)運18F-FDG參與腫瘤的糖酵解，糖酵解水平的升高與HIF-1α高表達(dá)密切相關(guān)[14-16]。HIF-1α 可增加18F-FDG 的攝取[17]，且PD-L1是HIF-1α 的直接靶基因[18]。因此，HIF-1α 可上調(diào)腫瘤細(xì)胞的PD-L1 表達(dá)和18F-FDG攝取，從而促進(jìn)腫瘤的糖酵解。18F-FDG 和PD-L1與腫瘤糖代謝的內(nèi)在相關(guān)機制，有助于腫瘤18F-FDG PET/CT顯像指導(dǎo)PD-1/PD-L1 免疫治療，這展示了18F-FDG PET/CT 預(yù)測PD-L1 陽性表達(dá)的潛在優(yōu)勢。

Chen 等[19]回顧性分析了64 例胃癌患者，探討SUVmax與PD-L1 表達(dá)的相關(guān)性，其結(jié)果表明，PD-L1 陽性表達(dá)組的性別、腫瘤位置及大小、血管侵犯、T 分期、N 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和組織分型等與PD-L1 陰性表達(dá)組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但SUVmax在2 組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.046），可見SUVmax較其他臨床病理特征更有助于預(yù)測PD-L1 的表達(dá)。

Chen 等[20]通過免疫組化法檢測了63 例原發(fā)性膀胱癌患者，首次探討了18F-FDG PET/CT 在膀胱癌中預(yù)測PD-1 或PD-L1 表達(dá)的應(yīng)用價值，結(jié)果得出，以SUVmax≥22.7 為臨界值，其預(yù)測PD-L1表達(dá)的準(zhǔn)確率、特異度和靈敏度分別為77.8%、84.6%和66.7%。其結(jié)果顯示，SUVmax在PD-1 陽性表達(dá)組顯著增高（SUVmax：33.0±13.9vs.19.6±14.2，P=0.032）；而SUVmax在PD-L1 陽性表達(dá)組也顯著增高（SUVmax：29.1±15.6vs.15.8±11.4，P＜0.0001），這揭示了18F-FDG PET/CT 在預(yù)測PD-1 和PD-L1表達(dá)上有較高的特異度和靈敏度，可能有助于預(yù)測膀胱癌中PD-L1 的表達(dá)，指導(dǎo)膀胱癌的免疫治療。Takada 等[21]通過免疫組化法檢測原發(fā)性肺癌患者579 例，旨在探索PD-L1 表達(dá)與術(shù)前SUVmax的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以SUVmax≥4.2 為臨界值時，其預(yù)測PD-L1 表達(dá)的特異度和靈敏度分別為62%和84%。這表明NSCLC 中PD-L1 陽性表達(dá)組的SUVmax較陰性表達(dá)組顯著升高（P＜0.0001），通過多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSCLC 術(shù)前的SUVmax可預(yù)測PD-L1 表達(dá)（P＜0.0001）。因此，18F-FDG PET/CT預(yù)測PD-L1 表達(dá)具有較好的診斷效能，有望進(jìn)一步預(yù)測惡性腫瘤的免疫治療療效。

3 18F-FDG PET/CT 預(yù)測PD-1/PD-L1 免疫治療的療效

雖然新興的免疫治療提高了多種惡性腫瘤的療效，但是粗針穿刺活檢術(shù)的PD-L1 檢測試劑未統(tǒng)一、PD-L1 的判讀方法未統(tǒng)一、腫瘤的生長時間及空間異質(zhì)性等諸多因素導(dǎo)致免疫治療療效評估產(chǎn)生差異。然而，目前臨床上仍缺乏相應(yīng)的生物標(biāo)志物。因此，亟需尋找有效預(yù)測免疫治療療效的指標(biāo)。研究結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT 有望預(yù)測PD-1/PD-L1 免疫治療的療效[22-24]。

Dercle 等[22]使用18F-FDG PET/CT 評估16 例復(fù)發(fā)性或難治性霍奇金淋巴瘤患者的抗PD-1 免疫治療的早期療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫治療3 個月后復(fù)查18F-FDG PET，若SUVmax和SUVmean（病灶區(qū)域平均攝取值）較基線顯著下降時，更有可能出現(xiàn)免疫應(yīng)答（AUC＞0.87，P＜0.03），且在所有應(yīng)答者中，SUVmax下降＞50%，這揭示了18F-FDG PET/CT 有望早期評估免疫治療療效。

Weppler 等[23]納入23 例轉(zhuǎn)移性默克細(xì)胞癌（皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）患者，分析了18F-FDG PET 及其他臨床參數(shù)能否評估免疫治療療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫治療前18F-FDG PET 測量的平均腫瘤體積越小，越趨向達(dá)到完全代謝緩解，這提示18F-FDG PET可預(yù)測轉(zhuǎn)移性默克細(xì)胞癌患者的免疫治療療效。Kaira 等[24]利 用18F-FDG PET/CT 探 討 納 武 單 抗（Nivolumab）在NSCLC 中的早期治療療效，結(jié)果得出PET/CT 較CT 能更好地預(yù)測局部緩解（100%vs.29%，P=0.021）及疾病進(jìn)展（100%vs.22.2%，P=0.002），這揭示了18F-FDG PET/CT 可準(zhǔn)確預(yù)測Nivolumab 的早期療效。因此，腫瘤18F-FDG PET/CT顯像為篩選PD-1/PD-L1 免疫治療潛在獲益患者提供參考信息。

4 18F-FDG PET/CT 評估PD-1/PD-L1 免疫治療患者預(yù)后的潛在價值

目前，18F-FDG PET 腫瘤顯像在PD-1/PD-L1免疫治療中的研究尚處于探索初期，部分研究結(jié)果證實，18F-FDG PET 顯像評估免疫治療患者的預(yù)后具有可行性[25-26]。Kong 等[25]探討了18F-FDG PET/CT在27 例黑色素瘤患者持續(xù)性抗PD-1 免疫治療中的應(yīng)用，在中位治療時間15.2 個月后行18F-FDG PET 顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，56%的患者出現(xiàn)18F-FDG 陽性攝取。其中對8 例陽性患者進(jìn)行活檢的結(jié)果顯示，5 例患者為黑色素瘤，3 例患者為免疫細(xì)胞浸潤，其真陽性與假陽性患者的中位SUVmax分別為18 和7.1，可見黑色素瘤患者的SUVmax較假陽性患者明顯升高，這提示高SUVmax的患者更有可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展，對免疫治療反應(yīng)欠佳。另外，該試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12 例18F-FDG PET 陰性顯像的患者在治療后6～10 個月的隨訪時間中均未見復(fù)發(fā)，這提示18F-FDG PET 陰性顯像對疾病進(jìn)展有更高的陰性預(yù)測價值，可能有助于適時終止患者長期的免疫治療，避免患者不必要的繼發(fā)性自身免疫性毒性和昂貴的醫(yī)療費用。因此，18F-FDG PET/CT 腫瘤顯像對預(yù)測PD-1/PD-L1 免疫治療患者的預(yù)后可提供參考信息。

一項針對 PD-L1 抑制劑阿特珠單抗（ Atezolizumab） 免 疫 治 療 的 多 中 心 性 研 究（MPDL3280A）納入了138 例NSCLC 患者，分別在免疫治療前及治療6 周后行18F-FDG PET 顯像，根據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織基于18F-FDG PET 的腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫治療6 周后達(dá)到完全代謝緩解和部分代謝緩解的患者較代謝穩(wěn)定和代謝進(jìn)展的患者有更高的客觀緩解率（73.9%vs.6.3%），且該研究結(jié)果顯示，全身基線腫瘤代謝體積對總生存期有更高的陰性預(yù)測價值[26]。

5 小結(jié)與展望

PD-1/PD-L1 信號通路不僅有助于腫瘤發(fā)生免疫逃逸，還對腫瘤微環(huán)境的糖代謝水平起調(diào)節(jié)作用。代謝競爭是腫瘤進(jìn)展的驅(qū)動因素，腫瘤的糖代謝競爭方式進(jìn)一步減弱免疫反應(yīng)，PD-1/PD-L1 免疫治療作為最具前景的腫瘤新興治療手段可極大改善多種惡性腫瘤的預(yù)后，但應(yīng)答者的篩選及療效評估將成為新的挑戰(zhàn)。雖然18F-FDG PET/CT 在篩選免疫治療應(yīng)答者及療效評估中具有潛在價值，但其在免疫治療中的應(yīng)用也存在不足。首先，18F-FDG PET 只是反映腫瘤微環(huán)境的糖代謝水平，未能全面反映惡性腫瘤的生物學(xué)特征，無法起到精細(xì)定量分析的作用；其次，18F-FDG PET 作為監(jiān)測免疫治療療效及預(yù)后評估的手段單一，可結(jié)合多模態(tài)影像學(xué)融合技術(shù)的優(yōu)勢，更好地發(fā)揮18F-FDG PET 腫瘤顯像在PD-1/PD-1 免疫治療中的應(yīng)用價值。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明吳宇詩負(fù)責(zé)綜述的撰寫；馮彥林負(fù)責(zé)綜述的修訂與審閱。