寧春景，王雙龍，呂 鑌（通訊作者）

（1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院 山東 濟(jì)寧 272100）

（2濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科 山東 濟(jì)寧 272100）

甲狀腺癌是一種起源于甲狀腺濾泡上皮或?yàn)V泡旁細(xì)胞的惡性腫瘤，也是頭頸部最常見(jiàn)的惡行腫瘤之一，其發(fā)生與居住環(huán)境、生活習(xí)慣遺傳及激素水平等因素有關(guān)。近年來(lái)，隨檢測(cè)水平的提高直徑＜1 cm的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma, PTMC）檢出率顯著增加。隨著對(duì)甲狀腺癌的深入研究和探索甲狀腺癌診療理念也隨之變化，本文就甲狀腺相關(guān)的高頻超聲影像表現(xiàn)、血清學(xué)檢查、細(xì)針穿刺病理學(xué)檢查（fine-needle aspiration, FNA）和分子檢測(cè)等方法對(duì)甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的臨床診斷和研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲表現(xiàn)

超聲檢查是甲狀腺結(jié)節(jié)的首選影像學(xué)檢查方法，使甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率高達(dá)50%～60%，超聲應(yīng)描述甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、形狀、邊緣、回聲、血流、縱橫比、鈣化情況，同時(shí)評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)周邊引流的區(qū)域淋巴結(jié)，由于甲狀腺結(jié)節(jié)超聲表現(xiàn)復(fù)雜多變，良惡性結(jié)節(jié)超聲某些特征無(wú)明顯的界限，經(jīng)驗(yàn)不足的超聲醫(yī)師診斷有偏差，需要統(tǒng)一的甲狀腺結(jié)節(jié)分類標(biāo)準(zhǔn)幫助臨床醫(yī)師定性，目前主要的分類系統(tǒng)有美國(guó)放射學(xué)會(huì)（American College of Radiology, ACR）于2017年公布的甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system, TI-RADS）、2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（american thyroid association, ATA）成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南和2011年的Kwak TI-RADS等。

ACR TI-RADS將甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、回聲、局灶性強(qiáng)回聲、邊緣5個(gè)方面納入研究，對(duì)于實(shí)性、低回聲或極低回聲、縱橫比＞1、形狀不規(guī)則、鈣化情況進(jìn)行評(píng)分后求和分為5類，ACR TI-RADS與其他TI-RADS相比更有優(yōu)勢(shì)，ACR系統(tǒng)對(duì)惡性腫瘤的活檢惡性率更高[1]，主要是因?yàn)榕懦烁嗟牧夹越Y(jié)節(jié)。但沒(méi)有納入彈性成像及結(jié)節(jié)血流信號(hào)特征，ACR TI-RADS還待進(jìn)一步完善。ATA指南根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)超聲表現(xiàn)及是否有周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移分為良性、極低危、低危、中危和高危5個(gè)等級(jí)，但將危險(xiǎn)程度不同的可疑惡性超聲特征劃分到同一分類中。Kwak TI-RADS在Horvath等和Park等研究的基礎(chǔ)上使TI-RADS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)更加簡(jiǎn)化，利用可疑超聲特征的數(shù)量分為T(mén)I-RADS1-5類，區(qū)分3類和4類病變是至關(guān)重要的，因?yàn)榍罢咭话氵M(jìn)行影像學(xué)隨訪，后者需要活檢確認(rèn)。為了更好地增加醫(yī)生和患者的溝通，第4類被進(jìn)一步4a、4b、4c類，分類簡(jiǎn)易且敏感度高，但沒(méi)有將甲狀腺外侵犯納入分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]。

甲狀腺結(jié)節(jié)分類系統(tǒng)各有優(yōu)缺點(diǎn)，使與臨床醫(yī)生的交流更為方便，使甲狀腺結(jié)節(jié)的分級(jí)對(duì)于超聲初學(xué)者更易于掌握。良性結(jié)節(jié)表現(xiàn)為海綿狀結(jié)構(gòu)、囊腫伴膠體凝塊、長(zhǎng)頸鹿斑塊和彌漫性高回聲（白騎士結(jié)節(jié)），特異性為100%。

2 甲狀腺癌患者血清促甲狀腺激素及白細(xì)胞介素-35水平

2.1 促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）

相關(guān)研究表明，TSH作為促甲狀腺生長(zhǎng)因子，它的異常升高與甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，越高的TSH水平可導(dǎo)致甲狀腺癌預(yù)后更差。學(xué)者張凌[3]通過(guò)對(duì)4639例甲狀腺結(jié)節(jié)病患者的臨床病理資料進(jìn)行分析，得出術(shù)前血清TSH水平升高與乳頭狀甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，并采用1ogistic回歸分析證實(shí)高水平血清TSH為發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。學(xué)者李建周等[4]通過(guò)對(duì)330例手術(shù)證實(shí)的甲狀腺疾病患者進(jìn)行分析，血清TSH水平過(guò)高或過(guò)低都與甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。TSH水平越高，甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率越高，分期越晚[5]。

2.2 白細(xì)胞介素-35（IL-35）

IL-35是一種新型的免疫抑制細(xì)胞因子，為IL-12家族中的一員，IL-35在腫瘤免疫中的作用處于探索階段，在抑制腫瘤活性、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、提高癌細(xì)胞凋亡敏感性等方面可能有重要作用，Long等[6]研究表明，通過(guò)阻滯細(xì)胞周期的變化IL-35可抑制癌細(xì)胞的分化，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)水平，使其對(duì)凋亡敏感。

3 BRAF基因檢測(cè)

隨著PTMC發(fā)病率的增加，人們對(duì)PTMC的診斷方式越來(lái)越重視，因?yàn)椴煌脑\斷方式得出的危險(xiǎn)分層不同，這將直接影響患者后續(xù)的治療，包括是否觀察復(fù)查、隨訪的頻率、手術(shù)切除的范圍和輔助射頻消融的使用等。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)最有效的方法，但由于目標(biāo)結(jié)節(jié)較小對(duì)醫(yī)生有較高的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)依賴性，仍有15%～30%的甲狀腺結(jié)節(jié)無(wú)法確定其性質(zhì)[7]，這就促使分子檢測(cè)在甲狀腺不確定結(jié)節(jié)診斷領(lǐng)域的發(fā)展。

BRAF基因?qū)儆赗AF家族中的一員，作為重要的基因分子，其編碼的蛋白質(zhì)可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡，當(dāng)其發(fā)生突變后會(huì)促使腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，黃美玲[8]通過(guò)對(duì)BRAF V600E突變與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)的35篇文獻(xiàn)3404例病例進(jìn)行Meta分析，得出BRAF V600E基因突變與PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈正相關(guān)。學(xué)者Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)在PTC中，BRAF V600E可引起W1P1的過(guò)表達(dá)和低甲基化，使W1P1像致癌蛋白一樣促進(jìn)PTC的侵襲性腫瘤行為，在PTMC中BRAF V600E突變率高達(dá)29～83%[10]，可用于篩選可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)患者，且減少對(duì)低危患者的過(guò)度治療，節(jié)約了醫(yī)療資源。

4 挑戰(zhàn)與前景

聯(lián)合應(yīng)用超聲聲像圖、甲狀腺相關(guān)血清學(xué)檢查和基因檢測(cè)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，精準(zhǔn)的危險(xiǎn)分層可減少不必要的手術(shù)，為是否進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃提供依據(jù)，且對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生，甲狀腺中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并不比單純的病灶切除術(shù)高，減少了術(shù)后復(fù)發(fā)率和再次手術(shù)的可能。Takano T[11]研究認(rèn)為對(duì)于青少年P(guān)TMC的生長(zhǎng)速度十分緩慢，早期發(fā)現(xiàn)并評(píng)估侵襲性將導(dǎo)致過(guò)度診斷，目前對(duì)于PTMC的研究較為廣泛，應(yīng)根據(jù)年齡及臨床癥狀選擇干預(yù)方式，有些機(jī)制尚未闡明，且大多研究為回顧性分析，可能會(huì)引入選擇偏差。需要更多的前瞻性研究，更精準(zhǔn)地評(píng)估PTMC危險(xiǎn)分層，從而更好地指導(dǎo)PTMC的檢測(cè)與治療。