劉佳，葉靜，薛青，衛(wèi)華，彭茂

接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin-associated protein-like 2，CASPR2)是一種在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的膜蛋白，在電壓門(mén)控鉀通道(VGKC)復(fù)合體的定位中發(fā)揮作用[1]。CASPR2與包括自身免疫性腦炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直和Morvan綜合征等在內(nèi)的中樞和外周自身免疫性疾病有關(guān)。其中，CASPR2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎主要表現(xiàn)為邊緣葉受損癥狀，包括記憶障礙、顳葉癲癇和額葉損傷[2]。此外，約1/3患者患有小腦性共濟(jì)失調(diào)，約18.0%患者有神經(jīng)性疼痛[3]。該病臨床較少見(jiàn)，現(xiàn)就4例抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療隨訪結(jié)果，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行臨床分析，以期提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，盡早診治，改善患者預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2018年11月—2020年10月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者4例，均為女性，17～36歲，中位年齡26.5歲。

1.2 臨床表現(xiàn) 以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀3例，肢體疼痛起病1例。臨床呈慢性病程3例，病程30～36個(gè)月；亞急性病程1例，病程3個(gè)月。臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作4例，記憶力下降、睡眠障礙、精神癥狀、肢體疼痛、自主神經(jīng)功能癥狀各1例。其中，癲癇發(fā)作形式包括局灶性發(fā)作伴意識(shí)障礙、局灶性發(fā)作伴意識(shí)障礙繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作和全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，自主神經(jīng)功能癥狀表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過(guò)速、二便失禁和多汗。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 4例患者血清抗CASPR2抗體均為陽(yáng)性，腦脊液均為陰性。腰椎穿刺腦脊液壓力正常3例，輕度增高1例；腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常3例，輕度增高1例，腦脊液糖和蛋白均正常。低鈉血癥1例。4例患者血常規(guī)、肝功能、腎功能、血清腫瘤標(biāo)志物系列、甲狀腺功能、同型半胱氨酸、風(fēng)濕系列等指標(biāo)基本正常?；颊咝馗古枨籆T檢查未見(jiàn)異常3例，直腸環(huán)形腫物1例(病理為管狀腺瘤)。

1.4 影像學(xué)檢查及視頻腦電圖 患者均行頭顱MR檢查，正常2例，雙側(cè)海馬及雙側(cè)基底節(jié)輕度異常1例，單側(cè)海馬輕度異常1例。行頭部18F-FDG-PET/CT患者1例，發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳極葡萄糖代謝輕度減低。視頻腦電圖檢查4例，均監(jiān)測(cè)到發(fā)作間期癲癇樣異常放電，監(jiān)測(cè)到慢波發(fā)放2例。

1.5 治療及預(yù)后 糖皮質(zhì)激素(甲強(qiáng)龍)沖擊治療2例，甲強(qiáng)龍沖擊聯(lián)合靜脈滴注人丙種球蛋白2例。接受激素沖擊治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)1例，出院時(shí)改用口服激素+抗癲癇藥物，激素減停時(shí)間約1個(gè)月，隨訪第7個(gè)月癲癇復(fù)發(fā)，發(fā)作形式同前，調(diào)整抗癲癇藥物無(wú)效，患者因個(gè)人原因拒絕進(jìn)一步免疫治療。發(fā)病后即開(kāi)始服用抗癲癇藥1例，服藥后12個(gè)月未再發(fā)作，第一次復(fù)發(fā)調(diào)整抗癲癇藥物有效，調(diào)藥后12個(gè)月未再發(fā)作，再次復(fù)發(fā)后接受激素沖擊治療，隨訪1個(gè)月，已恢復(fù)正常。發(fā)病3個(gè)月后接受靜脈注射丙種球蛋白+激素沖擊治療1例，隨訪22個(gè)月，恢復(fù)正常生活。發(fā)病34個(gè)月后開(kāi)始服用抗癲癇藥物1例，抗癲癇藥物效果不佳，發(fā)病34個(gè)月時(shí)接受丙種球蛋白+激素沖擊治療后，認(rèn)知障礙改善，癲癇發(fā)作改善不明顯，隨訪第7個(gè)月有10次發(fā)作性凝神和2次大發(fā)作，調(diào)整抗癲癇藥物后至隨訪第15個(gè)月未再發(fā)作。

2 討 論

CASPR2抗體相關(guān)邊緣葉腦炎于2011年首次報(bào)道，既往此類(lèi)患者被歸類(lèi)到VGKC相關(guān)的腦炎中[4]。CASPR2是Neurexin家族的一種細(xì)胞黏附蛋白，定位于結(jié)節(jié)旁區(qū)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達(dá)[5]。在結(jié)節(jié)旁區(qū)，CASPR2通過(guò)與另一種細(xì)胞黏附分子Conactin-2(也稱(chēng)為T(mén)ag-1)相互作用，對(duì)VGKC的定位發(fā)揮不可或缺的作用。VGKC對(duì)于穩(wěn)定郎飛結(jié)處的傳導(dǎo)、防止重復(fù)放電和保持靜息電位是必要的。研究表明，CASPR2自身抗體抑制CASPR2與Conactin-2的相互作用，阻斷VGKC的正常定位，從而引起神經(jīng)興奮性增高是CASPR2抗體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有治療意義的潛在機(jī)制[6-7]。事實(shí)上，自身免疫性腦炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，外泌體等也可能牽涉其中[8]。

CASPR2抗體相關(guān)邊緣葉腦炎國(guó)外報(bào)道多見(jiàn)于55歲以上的老年男性[2,4,9]，但本組4例均為17～36歲 女性。國(guó)內(nèi)已有2篇文獻(xiàn)報(bào)道，CASPR2抗體相關(guān)腦炎可能存在發(fā)病年齡年輕化及女性相對(duì)常見(jiàn)的情況[10-11]。結(jié)合國(guó)內(nèi)外報(bào)道，認(rèn)為女性發(fā)病年齡集中于青中年，而男性發(fā)病則以老年居多是抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者的一個(gè)特點(diǎn)。另外，研究表明患有智力低下和心理發(fā)育障礙兒童的母親在懷孕期間會(huì)產(chǎn)生CASPR2自身抗體，懷孕期間轉(zhuǎn)移的母體CASPR2抗體可能會(huì)損害胎兒大腦發(fā)育過(guò)程中該蛋白的功能[12]。建議育齡期抗CASPR2抗體陽(yáng)性女性在備孕和懷孕期間監(jiān)測(cè)抗體滴度。值得注意的是，自身免疫性腦炎既往被認(rèn)為急性或亞急性起病，但本組表現(xiàn)為慢性病程3例，亞急性病程1例，提示CASPR2抗體相關(guān)邊緣葉腦炎可表現(xiàn)為慢性遷延性病程。

CASPR2抗體相關(guān)腦炎的臨床表型譜非常廣泛，包括腦部癥狀、小腦癥狀、外周神經(jīng)過(guò)度興奮、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、神經(jīng)病理性疼痛及體質(zhì)量減輕等[13-14]。本組4例顯示癲癇發(fā)作、記憶力減退、精神癥狀、頭暈、睡眠障礙、肢體疼痛、低鈉血癥、頭痛、自主神經(jīng)功能障礙等同屬于抗CASPR2 抗體相關(guān)腦炎的臨床表型譜，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符。其中，癲癇發(fā)作是最常見(jiàn)的癥狀和最主要的首發(fā)癥狀。有研究表明，較之LGI1抗體相關(guān)腦炎等，CASPR2抗體相關(guān)腦炎似乎伴隨更高的免疫反應(yīng)，這是否會(huì)對(duì)其臨床表型產(chǎn)生影響，如增加遺留癲癇的幾率，有待于進(jìn)一步探索[15-16]。值得注意的是，本組1例患者以腰部疼痛向肢體放散起病，肌電圖提示神經(jīng)源性損害。CASPR2蛋白可表達(dá)于周?chē)窠?jīng)有髓纖維的軸突，周?chē)窠?jīng)過(guò)度興奮導(dǎo)致神經(jīng)性肌強(qiáng)直的發(fā)生，神經(jīng)性肌強(qiáng)直可伴有疼痛。另外，初級(jí)傷害性感受纖維的過(guò)度興奮和功能障礙也被認(rèn)為是肢體疼痛的可能機(jī)制[17-18]。推測(cè)該患者同時(shí)累及周?chē)窠?jīng)而出現(xiàn)肢體疼痛的癥狀。1例確診直腸管狀腺瘤，與既往文獻(xiàn)報(bào)道的少部分患者(20%～30%)合并腫瘤(胸腺瘤多見(jiàn))相符。

本組中抗CASPR2抗體腦炎患者腦脊液壓力正常3例，只有1例輕度增高；腦脊液白細(xì)胞均正常3例，稍偏高1例；腦脊液蛋白和糖均在正常范圍，寡克隆區(qū)帶檢查陰性，病毒學(xué)檢查陰性，未提示與顱內(nèi)病毒感染有關(guān)，但國(guó)外的一項(xiàng)研究顯示，CASPR2自身免疫性腦炎可能繼發(fā)于病毒感染[19]。

影像學(xué)表現(xiàn)異常2例，主要為單側(cè)、雙側(cè)海馬及基底節(jié)損害，但影像學(xué)改變較輕。文獻(xiàn)報(bào)道抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎中約1/3有MR、FLAIR異常發(fā)現(xiàn)，主要表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)受累。腦電圖可見(jiàn)彌漫分布的慢波及部分導(dǎo)聯(lián)癲癇樣異常放電，與既往研究報(bào)道的彌漫性慢波基本一致，但本組4例患者腦電圖均有部分導(dǎo)聯(lián)癲癇樣異常放電，陽(yáng)性率明顯高于以往研究結(jié)果[20]。

目前CASPR2抗體相關(guān)腦炎的治療方案包括一線免疫治療(類(lèi)固醇、靜脈免疫球蛋白、血漿置換)和二線免疫治療(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺)[21-22]。有研究表明，在病因不明的癲癇患者中，血清LGI1或CASPR2抗體的存在可能是提示免疫治療的充分證據(jù)，患者可從中受益[7,23]。本組4例患者腦脊液中未檢出CASPR2抗體，但血清中CASPR2抗體均為陽(yáng)性，免疫治療后均有不同程度的好轉(zhuǎn)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符。關(guān)于初次免疫治療后改善有限的患者是否要接受升級(jí)的免疫治療，在確定治療是否成功、療效有限或沒(méi)有效果之前需要等待多長(zhǎng)時(shí)間，目前尚不清楚[21,24]。國(guó)外的一項(xiàng)回顧性研究顯示，患者通常需接受2～4次免疫治療，免疫治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)14～72個(gè)月，遺留癲癇的可能性較LGI1自身免疫性腦炎患者更大，往往需長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物，至于抗癲癇藥物何時(shí)減量更為穩(wěn)妥目前缺乏相關(guān)的研究[25]。

隨訪發(fā)現(xiàn)大部分患者預(yù)后好，可能與較短的病程和及時(shí)充分的免疫治療有關(guān)。部分患者遺留有癲癇，考慮與病程長(zhǎng)、免疫治療不充分、海馬和/或腦葉結(jié)構(gòu)受損及疾病復(fù)發(fā)有關(guān)。本組CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者癲癇遺留率較高，遺留癲癇的患者抗CASPR2抗體血清滴度分別為1∶10和1∶32，腦脊液中為陰性。

綜上，臨床上遇到隱匿起病，緩慢進(jìn)展，有癲癇發(fā)作、記憶力障礙、肢體疼痛時(shí)需考慮CASPR2抗體相關(guān)腦炎，合并周?chē)窠?jīng)損害是該病特點(diǎn)，需盡快完善抗體檢測(cè)，早期免疫治療效果好，但容易遺留癲癇。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

劉佳：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文撰寫(xiě)；葉靜：課題設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)研究方案，論文審核，論文修改；薛青、衛(wèi)華、彭茂：資料搜集整理