林琳， 吳開慧， 王文梅

南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院，南京市口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，江蘇 南京（210008）

氯喹（chloroquine，CQ）和羥氯喹（hydroxychlo?roquine，HCQ）同屬4?氨基喹啉類，羥氯喹是氯喹的羥基衍生物，化學結(jié)構(gòu)相似，作用機制相近，主要被用于治療瘧疾、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕免疫病和光線性疾病，隨著對其作用機制的深入研究，適用范圍也不斷拓寬，目前發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、光保護、抗血栓等作用［1-2］。本文重點討論氯喹和羥氯喹的作用機制及其在口腔科的應用研究進展。

1 氯喹/羥氯喹的作用機制

1.1 免疫抑制作用

氯喹/羥氯喹目前被認為是一類免疫抑制劑，當前研究結(jié)果表明其抑制免疫的作用主要通過以下幾條途徑來實現(xiàn)。

1.1.1 抑制溶酶體活性和自噬 在細胞外，氯喹/羥氯喹主要以質(zhì)子化的形式存在，由于帶正電荷而不能穿過細胞膜，其非質(zhì)子化部分可以進入細胞內(nèi)并被質(zhì)子化，積聚在溶酶體、內(nèi)涵體等低pH值細胞器的酸性囊泡中，升高溶酶體內(nèi)的pH值［3］。溶酶體含有水解酶，與其他囊泡協(xié)同消化來自細胞器和細胞內(nèi)外部的物質(zhì)；氯喹/羥氯喹在溶酶體中積聚，破壞溶酶體膜的穩(wěn)定性，促進細胞內(nèi)溶酶體酶的釋放從而干擾溶酶體活性，影響淋巴細胞的功能，發(fā)揮免疫抑制和抗炎作用［4?5］。溶酶體不僅參與細胞底物的循環(huán)，還參與抗原處理和主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類分子表達，間接促進免疫激活；自噬也參與抗原呈遞和免疫激活，氯喹/羥氯喹通過升高溶酶體pH 值破壞溶酶體和自噬體的成熟，抑制抗原在溶酶體途徑上的呈遞以及后期的免疫激活［6?7］。

1.1.2 抑制免疫反應的信號通路 弱堿性的氯喹/羥 氯 喹 可 以 干 擾Toll 樣 受 體（Toll?like receptor，TLR）信號傳遞；pH 值的變化會抑制RNA 介導的TLR7 信號的激活，干擾TLR7 和TLR9 與配體結(jié)合，抑制TLR 信號轉(zhuǎn)導，減少促炎細胞因子尤其是腫瘤 壞 死 因 子（tumor necrosis factor，TNF）的 分泌［8?9］。這種對內(nèi)涵體和溶酶體的堿化作用可以導致細胞內(nèi)糖基化和蛋白分泌下降，抑制MHC Ⅱ類分子介導的抗原提呈，使CD4+T 細胞對自身抗原的免疫反應下調(diào)。除此之外，羥氯喹能通過抑制配體結(jié)合來干擾第二信使環(huán)鳥苷酸?腺苷酸（cy?clin GMP?AMP，cGAMP）合酶的活性；干擾素（inter?feron，IFN）基因的核酸轉(zhuǎn)移酶（cyclic GMP?AMP synthase，cGAS）刺激通路是Ⅰ型IFNs 應答的主要來源，胞質(zhì)DNA 通過轉(zhuǎn)錄因子IFN 調(diào)控因子3 與cGAS 和cGAMP 結(jié)合，介導Ⅰ型IFNs 的干擾素刺激基因依賴性轉(zhuǎn)錄［10?11］。

1.1.3 抑制促炎癥細胞因子的產(chǎn)生 氯喹/羥氯喹可通過多種途徑間接抑制炎性細胞因子的產(chǎn)生。羥氯喹主要作用的靶細胞是單核細胞，在單核細胞中該藥濃度高于T 細胞，主要抑制單核細胞釋放的白細胞介素?1（interleukin?1，IL?1）、IL?6、TNF 和IFN?γ。羥氯喹可減少漿細胞樣樹突狀細胞（plas?macytoiddendritic cells，pDC）活化產(chǎn)生的TNF、IFN?α、IL 6 和CC 類趨化因子配體4（C?C motif chemo?kine ligand 4，CCL4），其對TNF?α 的作用與細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和絲裂原細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導通路的抑制相關［7］。

1.2 抗炎作用

氯喹具有穩(wěn)定溶酶體膜、減少溶酶體酶釋放的作用，由此減弱抗體對抗原的吸附能力，削弱抗原提呈；同時氯喹作為前列腺素拮抗劑，治療劑量的氯喹能夠抑制磷酸脂酶A1 和A2，影響花生四烯酸代謝，減少前列腺素及白三烯的生成，減輕細胞死亡或局部組織壞死，從而發(fā)揮抗炎效應［12］。

1.3 抗病毒作用

早在20 世紀80 年代，氯喹就已被證實對A 型和B 型流感病毒具有抑制作用［13］。目前，氯喹/羥氯喹被報道為一類潛在廣譜抗病毒藥物，可作用于冠狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和黃病毒；特定pH 條件下能進入細胞內(nèi)的博納病病毒、禽白血病病毒等；還可抑制甲型肝炎病毒脫殼從而阻斷其整個復制周期［14?15］。有研究指出，氯喹/羥氯喹或可通過抑制冠狀病毒血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 受體糖基化，從而在病毒復制的早期階段抑制增殖，減弱致病能力；同時抑制炎癥風暴，影響細胞因子的表達水平和免疫細胞的活化狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)免疫功能［16］。

1.4 其他作用

氯喹/羥氯喹還有以下作用：皮膚區(qū)域的氯喹/羥氯喹可吸收紫外線，參與黑色素代謝，防止與日光照射相關的皮膚損傷；可抑制抗磷脂抗體?β2?糖蛋白復合物與磷脂雙分子層的結(jié)合，抑制血小板聚集黏附，降低抗磷脂綜合征的血栓風險；作為非活性的自噬抑制劑，可以誘導腫瘤細胞凋亡，影響血管生成，從而抑制腫瘤生長；具有抗感染、降血糖、降血脂等功能［17?18］。

2 氯喹/羥氯喹在口腔疾病中的應用

氯喹/羥氯喹已在多個學科多種疾病的治療中取得顯著效果；由于羥氯喹的毒性和副作用低于氯喹，目前臨床應用以羥氯喹為主，其具有良好的安全性與有效性。多種口腔黏膜疾病被證實與免疫因素相關，羥氯喹因其具有免疫抑制和抗炎作用而在口腔黏膜病科廣泛使用。

2.1 盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus，DLE）

DLE 是最常見的一類慢性黏膜皮膚紅斑狼瘡，80%的病損見于頭面部；羥氯喹自1894 年起已用于DLE 的臨床治療，且一直被視為一線用藥。羥氯喹治療DLE 的可能機制是其抑制MHCⅡ類分子介導的抗原提呈、抑制Toll 樣受體、干擾抗原抗體反應、干擾溶酶體活性及抑制炎性細胞因子的作用。常規(guī)用法為口服給藥，每日2 次，每次0.1 g，連續(xù)服用2 周為1 個療程，同時口服維生素B6以緩解胃腸道反應［19?20］。

2.2 口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）

OLP 是常見的慢性炎癥性疾病，2012 年中華口腔醫(yī)學會口腔黏膜病專業(yè)委員會和中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)委員會聯(lián)合發(fā)布的《口腔扁平苔蘚診療指南（試行）》推薦全身應用免疫抑制劑羥氯喹治療OLP，國外也有多個指南作出類似推薦。一項納入726名OLP 患者的meta 分析指出，羥氯喹組外周血CD4+/CD8+T 細胞比值升高，臨床療效優(yōu)于安慰劑組；糜爛型OLP 患者口服羥氯喹后，病損逐漸愈合，斑紋狀損害變淡甚至消失［21］。然而羥氯喹起效緩慢，用藥6 周后才開始起效，3～6 個月出現(xiàn)明顯療效；每日劑量應控制在5 mg/kg 左右，起始劑量可選擇每日0.4 g，半年后改為每日0.2 g；具體用藥方案需要根據(jù)患者病情個性化定制，一般療程2 年左右［22?23］。

2.3 慢性唇炎

除DLE 和OLP 之外，羥氯喹還可用于口腔科其他常見疾病的治療。唇部的慢性炎癥性疾病臨床表現(xiàn)多種多樣，其中光化性唇炎、腺性唇炎及肉芽腫性唇炎可酌情選用羥氯喹進行治療；用法用量同系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，但由于療效評價不一，尚不作為慢性唇炎的首選用藥。

2.4 其他

落葉型天皰瘡經(jīng)日光照射可加劇，羥氯喹具有光保護作用，有報道將其作為天皰瘡的輔助治療。在自噬水平過高的實驗性牙周炎中，氯喹類藥物能有效抑制自噬，減少炎癥；抑制破骨細胞形成和骨吸收；可能成為治療牙周病的新藥物?？诿娌咳庋磕[病、干燥綜合征、伴口腔損害的結(jié)節(jié)病及苔蘚樣反應等眾多免疫相關性疾病中羥氯喹均可發(fā)揮一定療效。

3 藥物安全性

在規(guī)范掌握使用指征的情況下，羥氯喹是一種安全有效的藥物。羥氯喹與黑色素結(jié)合后沉積于皮膚、眼睛等含黑色素的組織中，眼部損害是羥氯喹最需關注的不良反應，尤其是雙側(cè)不可逆視網(wǎng)膜病變；其發(fā)生與藥物的累積劑量有關，服用羥氯喹≥5 年患者的視網(wǎng)膜病變率為7.5%，服藥≥20 年者患病率上升至20%～50%，出現(xiàn)視網(wǎng)膜損害的平均時間為7 年，因此建議每3～6 個月行視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能評估。其他常見不良反應還包括有胃腸道反應、皮膚損害、血液系統(tǒng)損害以及可逆性眼部損害等；若出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道反應，可減量或停藥觀察，癥狀緩解后仍可繼續(xù)原劑量；在臨床工作中，需要密切觀察患者不良反應，并根據(jù)檢查結(jié)果及病情變化及時調(diào)整用藥劑量。

【Author contributions】Lin L wrote the article. Wu KH revised the article. Wang WM reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.