賈雙珍，周少明

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)深圳市兒童醫(yī)院 消化科，廣東 深圳 518000）

0 引言

隨著膳食模式和生活方式的快速改變,肥胖成為一種全球范圍內(nèi)的流行病，僅在美國(guó)，肥胖就影響到近40%的成年人和18.5%的兒童。肥胖問(wèn)題也越來(lái)越引發(fā)關(guān)注。2017 年發(fā)布的《中國(guó)兒童肥胖報(bào)告》提示，20 世紀(jì)90 年代到本世紀(jì)初，我國(guó)兒童的超重率和肥胖率出現(xiàn)快速上升的趨勢(shì)，到2030 年，0～7 歲兒童和7 歲及以上兒童超重肥胖檢出率將達(dá)6.0%和28.0%[1]。兒童期肥胖可延續(xù)至成年階段，而且會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，帶來(lái)較大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肥胖現(xiàn)已成為一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，迫切需要解決方案以減輕其對(duì)現(xiàn)代社會(huì)的負(fù)面影響。

肥胖是一種以體內(nèi)脂肪過(guò)多為特點(diǎn)的代謝障礙性疾病，主要是因?yàn)闄C(jī)體能量平衡被破壞（能量攝入超過(guò)能量消耗），導(dǎo)致體內(nèi)脂肪成分顯著增高[2]。它既是一個(gè)獨(dú)立的疾病，又是導(dǎo)致代謝性疾?。ㄈ? 型糖尿病、非酒精性脂肪肝）心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎和某些癌癥等發(fā)生的一個(gè)誘因，同時(shí)也會(huì)對(duì)心理行為及認(rèn)知智力等方面造成不良影響，嚴(yán)重?fù)p害兒童的生長(zhǎng)發(fā)育及身心健康。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明人類的腸道菌群（gut microbiota，GM）以多種方式影響宿主的新陳代謝，并可能在肥胖的發(fā)展中發(fā)揮作用。通常，健康的人體內(nèi)擁有多達(dá)500 多種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的菌群。腸道微生物群落的多樣性可以用樣本中不同物種的數(shù)量（豐度）和該區(qū)域不同物種的豐度（均勻度）來(lái)表示，被稱為α-多樣性，以及不同樣本之間的物種差異，被定義為β-多樣性。目前有研究表明腸道菌群與體內(nèi)許多生理和心理調(diào)節(jié)功能相關(guān)：①維持和修復(fù)腸黏膜屏障功能；②參與構(gòu)建和調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)；③合成體內(nèi)重要的維生素；④通過(guò)獲取大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)抑制潛在的致病菌群，為腸道創(chuàng)造健康的環(huán)境；⑤利用食物中不消化的碳水化合物如低聚糖等，在厭氧菌酵解作用下產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs），減少有害菌群的生長(zhǎng)，起到抗炎、抗腫瘤等作用；⑥腸道菌群產(chǎn)生的活性物質(zhì)經(jīng)腸-腦軸作用于大腦，間接調(diào)節(jié)情緒和社會(huì)行為等。GM 在豐度、多樣性、穩(wěn)定性等方面發(fā)生改變,稱為GM 紊亂（microbial dysbiosis），查閱相關(guān)資料，有證據(jù)表明，其與多種腸內(nèi)疾病比如偽膜性腸炎、腹瀉、便秘、結(jié)腸癌等，腸外疾病比如皮疹、哮喘、功能性腸道疾病、肥胖、2 型糖尿病、孤獨(dú)癥、癲癇等存在密切聯(lián)系。腸道微生物對(duì)人的肥胖有著重要影響，同時(shí)肥胖也會(huì)在一定程度上改變著腸道微生物的組成。

1 腸道菌群與肥胖

越來(lái)越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腸道菌群改變與肥胖及其并發(fā)癥之間有潛在因果關(guān)系。腸道菌群的研究歷史上，有人利用基因檢測(cè)技術(shù)對(duì)169 例肥胖和123 例正常人群的腸道菌群進(jìn)行樣本分析，發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，肥胖者菌群豐度明顯降低，并伴有血脂異常、胰島素抵抗及炎癥表型等。與正常人群相比，肥胖者腸道中雙歧桿菌和擬桿菌門的數(shù)量較少。與其相反，厚壁菌、梭狀芽孢桿菌和腸桿菌較多。厚壁菌通過(guò)發(fā)酵多糖，使其轉(zhuǎn)化為更易人體吸收的單糖類和SCFAs，人體吸收更多能量，導(dǎo)致體重逐漸增加，最終發(fā)展成為肥胖。但人類腸道菌群改變與肥胖的關(guān)系仍需進(jìn)一步闡明。2005 年首先采用16sRNA 基因測(cè)序法，得出遺傳性肥胖小鼠的腸道菌群分析與瘦鼠相比，腸道微生物基因多樣性較低且腸道內(nèi)F/B（厚壁菌/擬桿菌）增加，將肥胖大鼠腸道內(nèi)高比值的F/B 菌群移植到無(wú)菌小鼠腸道內(nèi)后成功復(fù)制出肥胖表型。實(shí)驗(yàn)說(shuō)明腸道內(nèi)的微生物可以移植并復(fù)制，推測(cè)小鼠的體重與腸道菌群存在關(guān)系，且F/B 在肥胖個(gè)體中可能存在特異性。然而，也有研究表明，人類肥胖者和非肥胖者腸道內(nèi)F/B 比值變化有自己的特點(diǎn)，與鼠類并不完全保持一致。在肥胖（BMI ≥30.0）和超重（25.0

上述描述了肥胖者腸道菌群具有的特點(diǎn)和腸道菌群所發(fā)揮的作用，我們認(rèn)為通過(guò)糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）、補(bǔ)充益生菌或益生元等方式調(diào)整GM 結(jié)構(gòu)，糾正菌群紊亂給出了治療肥胖及其相關(guān)代謝方面疾病一個(gè)新視角。

在臨床實(shí)踐中，常常通過(guò)補(bǔ)充益生菌或益生元、使用抗生素等方式來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，使其繼續(xù)發(fā)揮正常的作用，并且也有用于治療肥胖及其并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。人開展實(shí)驗(yàn)研究，在肥胖和糖尿病小鼠體內(nèi)輸入益生菌，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，5 周后觀察到小鼠腸道內(nèi)厚壁菌數(shù)量增加，擬桿菌數(shù)量減少，同時(shí)改善了小鼠糖耐量和低度炎癥反應(yīng)，增加了L 細(xì)胞和腸道胰高血糖素原mRNA 的數(shù)量，并伴隨胰高血糖素樣肽-1水平升高以及脂肪含量下降。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，要求參與實(shí)驗(yàn)的48 名超重或肥胖成年人連續(xù)每天服用21 g 益生元（低聚果糖），3 個(gè)月后觀察研究樣本的體質(zhì)量下降（1.0±0.4）kg，并伴隨胃饑餓素（ghrelin）分泌減少，胃腸肽類激素酪酪肽（peptide YY，PYY）水平升高，熱量攝入得到抑制，達(dá)到降低血糖和胰島素水平的預(yù)期。盡管有研究表明益生菌可使代謝功能的改善，但最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，益生菌不能改變健康成年人的腸道菌群。該研究評(píng)估了7 項(xiàng)人體隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將益生菌與安慰劑進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)α 多樣性沒(méi)有變化，只有一項(xiàng)研究提示了補(bǔ)充益生菌后的菌群β 多樣性增加。益生菌和益生菌是治療肥胖的理想無(wú)創(chuàng)治療方法，但需要更多研究確定其有效性和安全性。

2 FMT概述

FMT 有可能成為一種更有效的選擇。臨床上，F(xiàn)MT 是指從健康人（供體）提取腸道糞菌液，短期儲(chǔ)存，通過(guò)鼻飼管、胃鏡、腸鏡等，甚至可以通過(guò)口服膠囊的方式，實(shí)現(xiàn)菌液輸入患者（受體）腸道內(nèi)，以達(dá)到改變低度慢性炎癥反應(yīng)、構(gòu)建正常腸道菌群比例、糾正膽汁酸代謝紊亂，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗、增加胰島素敏感性等目的，被認(rèn)為是治療肥胖癥，甚至可能治愈肥胖癥的一種可行、簡(jiǎn)便的治療方法。與益生菌和益生元治療策略相比，F(xiàn)MT 具有以下優(yōu)勢(shì)[4]：①移植菌群的種類豐富；②移植菌群的數(shù)量龐大；③最大限度保留原有功能菌。據(jù)記載，F(xiàn)MT 已經(jīng)有1700 多年的歷史，在中國(guó)古代主要用于治療食物中毒、慢性腹瀉及比較嚴(yán)重的胃腸道疾患[5]。FMT 發(fā)展至今，在一些疾病的治療中已取得了令人信服的結(jié)果。2013 年FMT 被Surawicz 團(tuán)隊(duì)寫入美國(guó)治療難治性復(fù)發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌感染（CDI）的臨床指南,這在醫(yī)學(xué)發(fā)展史上具有里程碑式的意義。近幾年，在FMT 治療復(fù)發(fā)性CDI 的臨床試驗(yàn)取得成功的鼓舞下，研究人員開始考慮其治療其他疾病的潛力，并在治療炎癥性腸病、頑固性便秘、非酒精性脂肪肝等疾病中有良好的臨床療效。

NAFLD 是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)[6]。2017 年，有研究人員對(duì)高脂飲食喂養(yǎng)制備的NAFLD小鼠進(jìn)行FMT 干預(yù)，8 周后觀察到小鼠的體質(zhì)量、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）及血清轉(zhuǎn)氨酶的變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)FMT 干預(yù)的小鼠，其肝臟脂肪變性情況得到了緩解，通過(guò)16srRNA 測(cè)序技術(shù)檢測(cè)菌群數(shù)量變化，小鼠腸道菌群多樣性得到明顯改善，并且發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)有益菌的豐度增加，這提示FMT 可能是治療NAFLD 的一個(gè)有效手段。另外，有國(guó)內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)MT 還可以調(diào)節(jié)肥胖大鼠的血脂含量間接減輕肝脂肪變性程度。

3 FMT的影響

使用FMT 從體型瘦的捐獻(xiàn)者到超重肥胖者可能會(huì)影響體重，從而為控制體重提供了一種潛在的創(chuàng)新方法。研究發(fā)現(xiàn)，將人類胖瘦不一雙胞胎的腸道菌群分別移植給無(wú)菌小鼠，并給相同的飲食，結(jié)果移植雙胞胎中瘦的一方的小鼠依舊表現(xiàn)為瘦型，而另一組小鼠全部表現(xiàn)為胖型，同時(shí)發(fā)現(xiàn)將胖型小鼠和瘦型小鼠同籠飼喂，因?yàn)樾∈箝g有互食糞便的習(xí)慣，所以一段時(shí)間后，胖型小鼠變瘦，而瘦小鼠卻沒(méi)有變胖；最后，同時(shí)給予低脂肪高膳食纖維的食物喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)胖型小鼠的腸道菌群豐度更加接近瘦小鼠。范建高教授等對(duì)經(jīng)16 周高脂飲食喂養(yǎng)制備的小鼠進(jìn)行FMT 干預(yù)，8周后觀察其體重較對(duì)照組明顯下降。

FMT 可以在特定情況下誘導(dǎo)人類體重發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)正常體重（BMI=25）的神經(jīng)性厭食癥患者進(jìn)行FMT 后，觀察其體重在36 周內(nèi)增加至正常并能維持穩(wěn)定。此外，有證據(jù)表明一名患有艱難梭菌感染的患者在接受她超重的女兒的FMT 后遵循嚴(yán)格的飲食和體育活動(dòng)，但體重增加并進(jìn)一步肥胖。值得注意的是，這些實(shí)例中的體重增加僅反映出FMT 能夠重建腸道菌群，并在以前患有慢性營(yíng)養(yǎng)不良的患者中誘導(dǎo)能量存儲(chǔ)。然而，也有FMT 在超重/肥胖患者中的臨床試驗(yàn)，但對(duì)體重的影響需進(jìn)一步觀察。

關(guān)于FMT 對(duì)人類血糖異常代謝參數(shù)的影響，各研究人員得出的結(jié)果不相一致。通過(guò)臨床試驗(yàn)得出接受FMT 的患者與接受安慰劑對(duì)照組的患者相比，第6 周時(shí)外周血胰島素敏感度升高。他的兩人進(jìn)一步評(píng)估了肝臟胰島素敏感度（內(nèi)源性葡萄糖分泌）及空腹血糖水平，試驗(yàn)組與對(duì)照組均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。觀察到在6 周時(shí)接受供體FMT 的患者的糖化血紅蛋白水平低于接受安慰劑對(duì)照的患者。但是，在18 周后糖化血紅蛋白或胰島素敏感性無(wú)明顯差異。這研究表明FMT 對(duì)血糖異常治療有短期作用，但不能長(zhǎng)期維持。

研究發(fā)現(xiàn)，接受FMT 的患者與接受安慰劑的患者在肥胖和代謝綜合征的其他臨床參數(shù)（體重指數(shù)、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖）無(wú)明顯差異。葉毅等[7]將60 例NAFLD患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30 例。觀察組行FMT 和保肝藥物治療，對(duì)照組行保肝藥物治療，各組患者均進(jìn)行肝功能和血脂指標(biāo)、腹部超聲檢查及腸道微生物多樣性分析。3 個(gè)月后觀察組ALT、AST、GTT 和LDL-C 低于對(duì)照組（P<0.05）；6 個(gè)月后觀察組ALT、AST、GTT 和TG 低于對(duì)照組（P<0.05）。國(guó)內(nèi)對(duì)經(jīng)16 周高脂飲食制備的小鼠進(jìn)行FMT 干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)其血清ALT、AST 水平較對(duì)照組顯著降低。

研究發(fā)現(xiàn)接受FMT 的患者的腸道菌群多樣性指數(shù)沒(méi)有差異，其腸道菌群中布氏瘤胃球菌和大腸桿菌的相對(duì)豐度均有所增加，這兩種菌分別被稱為膳食纖維降解物和丁酸鹽產(chǎn)生物，它們可能通過(guò)調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-1 和糖異生，從而改善胰島素敏感性。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，梭狀芽孢桿菌數(shù)量的減少和脫硫弧菌數(shù)量的增加與脂質(zhì)吸收和胰島素耐受性有關(guān)。此外，F(xiàn)MT后胰島素敏感度增加的患者腸道中的嗜粘蛋白艾克曼菌的相對(duì)豐度也隨之增加。先前人類和動(dòng)物的研究表明，嗜粘蛋白艾克曼菌與胰島素敏感性升高密切相關(guān)，其作用可能是由于腸道微生物引起的相關(guān)細(xì)胞因子和Toll 樣受體數(shù)量增加，從而調(diào)節(jié)了腸道屏障功能和炎癥。國(guó)內(nèi)有研究表明NAFLD 患者接受FMT 治療后3個(gè)月和6 個(gè)月后，腸道菌群中雙歧桿菌、擬桿菌、普氏菌、乳酸桿菌和普雷沃菌顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

腸道會(huì)產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物如SCFAs，它是膳食纖維和碳水化合物在腸道內(nèi)的代謝產(chǎn)物，包括乙酸、丁酸、丙酸等，在維持腸道的能量平衡中起著重要作用?，F(xiàn)代流行病學(xué)研究顯示，正常體重、超重、肥胖三類個(gè)體中SCFAs 含量差異明顯。肥胖者與正常體重者相比，糞便樣本中的SCFAs 增加20%。越來(lái)越多的研究表明，SCFAs 與肥胖和代謝綜合征之間存在關(guān)聯(lián)。但目前一項(xiàng)Meta 分析顯示各項(xiàng)研究關(guān)于SCFAs 在受試者FMT 之后的變化的結(jié)果不一致。

4 FMT存在的問(wèn)題

目前，F(xiàn)MT 最常見(jiàn)的是與腹部不適有關(guān)的輕微不良反應(yīng)[8]，如疼痛、腫脹、惡心甚至嘔吐，臨床實(shí)踐證明出現(xiàn)這些不良反應(yīng)的患者大多數(shù)可以實(shí)現(xiàn)自我恢復(fù)或常規(guī)處理后恢復(fù)。但也有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，包括腸穿孔、移植后敗血癥或菌血癥。盡管這些安全問(wèn)題與復(fù)雜和未定義的活微生物群落從一個(gè)人轉(zhuǎn)移到另一個(gè)人有關(guān)，但目前關(guān)于FMT 實(shí)踐的信息很少。因此，患者在同意手術(shù)前首先需要了解潛在的風(fēng)險(xiǎn)。2012 年，將FMT 定義為一種特殊的器官移植，糞便菌群來(lái)源于人類本身，是一種可以在人與人之間共享的生物資源，該資源分布廣泛，菌群獲取技術(shù)操作簡(jiǎn)單，不良反應(yīng)極少，完全可以放行使用并推廣，用于疾病治療。但作為臨床治療的一種創(chuàng)新方式，移植相關(guān)的疾病傳染，自身免疫或代謝疾病甚至癌癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)一樣需要避免。其倫理和規(guī)范問(wèn)題也值得進(jìn)一步完善探討。此外，F(xiàn)MT 的適應(yīng)證、操作流程、糞菌液移植量、治療時(shí)間以及長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性等多方面缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尚需開展更高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪來(lái)明確。

5 結(jié)論與展望

當(dāng)今，肥胖率逐年上升并趨于年輕化。兒童、青少年時(shí)期的營(yíng)養(yǎng)狀況與健康狀況將對(duì)成年時(shí)期的健康產(chǎn)生一定的影響[3]?！丁敖】抵袊?guó)2030”規(guī)劃綱要》和《國(guó)民營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃（2017-2030 年）》提出了改善健康的策略和措施[9]，學(xué)校、家庭和社會(huì)多方面一起努力，協(xié)同并進(jìn)，注重引導(dǎo)樹立健康的生活意識(shí)，培養(yǎng)健康的生活方式，從飲食、運(yùn)動(dòng)、心理等方面控制肥胖的發(fā)展，但隨著腸道菌群等生命早期因素在兒童肥胖形成中的作用日益凸顯，對(duì)其干預(yù)也不容忽視，研究表明調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)將成為預(yù)防和治療肥胖發(fā)生的保護(hù)性措施[10]。作為一種新興的腸道微生態(tài)治療方式，F(xiàn)MT 通過(guò)重建肥胖患者的腸道菌群，為肥胖癥的治療提供了令人信服的理論基礎(chǔ)。隨著FMT 技術(shù)的不斷成熟和完善，無(wú)論是治療方法還是治療藥物，它們的創(chuàng)新都為控制和改善肥胖及其相關(guān)疾病注入了新希望。