李紹平 周建偉 潘奕欣 靳佳欣 汪玉良

骨纖維異常增殖癥(FD)是一種罕見良性骨病。目前認(rèn)為，該病由GNAS基因突變引起，可導(dǎo)致患者在生長發(fā)育過程中出現(xiàn)多系統(tǒng)病變，其臨床表現(xiàn)多樣，包括單灶性病變(MFD)、多灶性病變(PFD)及合并骨骼外表現(xiàn)的Mccune-Albright 綜合征等，其中骨是常見病變部位之一。FD患者的正常骨組織被異常纖維組織取代，導(dǎo)致骨的生物力學(xué)強(qiáng)度降低，易發(fā)生疼痛、跛行、畸形和病理性骨折，需要積極手術(shù)治療[1-2]。由于FD發(fā)病罕見且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，目前尚無FD手術(shù)治療的明確臨床指南，也沒有FD手術(shù)中植入物使用指導(dǎo)及大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)供參考[1,3]，關(guān)于FD手術(shù)中植入物的使用一直存在較大爭議[4]。

1 是否使用植入物

1.1 反對使用

學(xué)者們對FD手術(shù)是否使用植入物存在不同觀點。有學(xué)者認(rèn)為，自體骨移植和同種異體骨移植治療FD的價值有限，隨著時間推移，移植部位的骨會慢慢再表現(xiàn)出FD的病理學(xué)特征，這將大大提高移植骨被吸收的概率。Leet等[4]回顧性分析23例FD患者(共52次植骨)平均隨訪達(dá)19.6年的病例資料，發(fā)現(xiàn)并無哪種植入物表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢；除年齡因素外，患者是否合并內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥或是否使用雙膦酸鹽治療均不影響移植骨被吸收的時間，且無法證實使用植入物能顯著改善患者預(yù)后。

也有研究表明，對于病變侵蝕范圍較大的FD患者，徹底刮除病灶會造成較大骨缺損，從而失去骨的正常生物力學(xué)特性及穩(wěn)定性，由于移植骨再吸收率高，手術(shù)后病變范圍有進(jìn)一步擴(kuò)大的趨勢，因此不建議采用徹底刮除病灶和植骨治療，尤其在年輕患者中[5-7]。維持FD患者的正常骨生物力學(xué)功能應(yīng)是外科干預(yù)的首要目的，為此對FD病變骨兩端給予堅強(qiáng)內(nèi)固定可達(dá)到理想手術(shù)效果[5]。Li等[6]對2例分別為尺骨和腓骨單發(fā)擴(kuò)張性FD的患兒行整塊骨病灶切除，并采用自體腓骨移植替換受累骨骼。他們發(fā)現(xiàn)，患者于術(shù)后短時間內(nèi)獲得了良好骨結(jié)構(gòu)重建和功能恢復(fù)，但分別于術(shù)后8年和5年完全復(fù)發(fā)，且隨著時間推移，畸形有進(jìn)展趨勢。該研究中，術(shù)者未將病變部位的骨膜去除，這提示除骨組織病變外，周圍的骨膜等組織也可能是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的重要原因。骨膜中可能含有突變細(xì)胞，其增殖將導(dǎo)致病變復(fù)發(fā)。若徹底切除病變組織及相應(yīng)骨膜可能避免病變復(fù)發(fā)，但會增加骨不連發(fā)生風(fēng)險，而術(shù)中徹底清除病變細(xì)胞及組織基本無法實現(xiàn)。因此有學(xué)者認(rèn)為，刮除病灶及植骨治療的作用值得懷疑[7]。

1.2 支持使用

有學(xué)者認(rèn)為，MFD患者如果出現(xiàn)疼痛或骨折風(fēng)險等FD相關(guān)不典型癥狀，則有病變進(jìn)展的風(fēng)險，此時需要行手術(shù)刮除、植骨等積極干預(yù)。Fang等[8]對4例MFD患者進(jìn)行簡單病灶刮除和自體骨移植治療，所有患者均獲得滿意療效，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。該研究表明，對于MFD患者，早期刮除病灶并植骨具有積極意義。也有研究表明，無論MFD還是PFD患者，行大面積填塞同種異體骨移植聯(lián)合內(nèi)固定有助于促進(jìn)異體骨與宿主骨的結(jié)合，防止病變復(fù)發(fā)和畸形進(jìn)展[9-11]。Yang等[11]對14例伴“牧羊人手杖”彎曲畸形的患者行截骨矯形術(shù)聯(lián)合髓內(nèi)釘治療，術(shù)中徹底刮除病灶，同時使用大量同種異體骨堅實填塞，術(shù)后患者截骨部位愈合良好，無病變復(fù)發(fā)和畸形進(jìn)展發(fā)生。

很多FD患者的病變范圍較大，病灶清除后將遺留較大骨缺損，應(yīng)使用結(jié)構(gòu)性植入物支撐病變部位，因此有學(xué)者建議使用皮質(zhì)骨移植。George 等[12]對17例股骨近端良性病變患者(其中8例為FD)使用不帶血管自體腓骨作為結(jié)構(gòu)性植入物行手術(shù)治療。他們發(fā)現(xiàn)，除2例患者局部復(fù)發(fā)，3例患者有深靜脈血栓形成外，其余患者均未發(fā)生病理性骨折或畸形進(jìn)展。由此可見，腓骨皮質(zhì)移植治療股骨近端良性病變是安全和令人滿意的。此外有學(xué)者認(rèn)為，帶血管腓骨移植也可應(yīng)用于FD治療[13]。高明暄等[14]對14例股骨近端良性侵襲性病變患者(其中6例為FD)采用病灶內(nèi)擴(kuò)大清除、吻合血管腓骨移植、鋼板內(nèi)固定等方法手術(shù)治療，術(shù)后隨訪期所有患者均未見病變復(fù)發(fā)。

綜上所述，F(xiàn)D患者是否使用植入物應(yīng)具體分析。無癥狀或偶發(fā)癥狀的FD患者不應(yīng)治療，也無需行單獨刮除病灶植骨[7,15]。若病變范圍過大易發(fā)生病理性骨折和畸形時，刮除和植骨后聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)固定是標(biāo)準(zhǔn)治療方法[16]。同時，患者癥狀也是重要的判斷因素。早期FD患者如果出現(xiàn)不典型癥狀如持續(xù)疼痛等，則有發(fā)生病理性骨折或畸形進(jìn)展的風(fēng)險，需要行刮除病灶、植入物填充、內(nèi)固定裝置固定等治療[17]?；颊吣挲g也需考慮，年輕患者隨生長發(fā)育其病變也處于活動期，植入物吸收可能性遠(yuǎn)高于成年患者[18]，使用植入物時更應(yīng)小心謹(jǐn)慎。此外，F(xiàn)D患者的分型也是重要因素。目前研究結(jié)果表明，PFD患者手術(shù)植入物吸收的可能性要高于MFD患者[16-17，19]。因此有學(xué)者認(rèn)為，如果術(shù)后病灶復(fù)發(fā)導(dǎo)致植入物吸收，則應(yīng)再次徹底清除病灶[19]。

2 自體移植物

2.1 自體皮質(zhì)骨

自體骨移植在FD手術(shù)中的應(yīng)用已經(jīng)有較長歷史。自體皮質(zhì)骨使用安全，容易獲得，其中最常用的是自體腓骨。研究顯示，自體皮質(zhì)骨較松質(zhì)骨在體內(nèi)存留時間更長，因此應(yīng)用自體皮質(zhì)骨移植可增加FD病變部位骨愈合的可能性[12,20-23]。但自體皮質(zhì)骨移植也有發(fā)生骨缺失、血管神經(jīng)損傷、病變種植轉(zhuǎn)移等風(fēng)險，需要術(shù)者注意[12, 20-21]。Bryant等[22]對1例影像學(xué)表現(xiàn)為早期FD病變伴持續(xù)性疼痛的患者行病灶刮除術(shù)和腓骨移植。他們將腓骨皮質(zhì)堅固橋接于股骨頸病變兩端，未添加內(nèi)固定，取得良好效果。這表明，對于無嚴(yán)重內(nèi)翻畸形但存在畸形進(jìn)展、病理性骨折風(fēng)險的早期FD患者，皮質(zhì)骨移植可提供強(qiáng)有力的結(jié)構(gòu)性支持。也有研究表明，對于癥狀輕微但病程較長的成年FD患者，自體腓骨皮質(zhì)骨支撐植骨聯(lián)合加壓髖螺釘內(nèi)固定也可取得良好效果[23]。因此，對于早期FD患者，皮質(zhì)骨移植聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)固定，均可取得良好效果。此外，對已發(fā)生病理性骨折或畸形的FD患者，自體皮質(zhì)骨移植聯(lián)合內(nèi)固定治療也是一種理想選擇。Kataria等[24]報道1例股骨頸呈“牧羊人手杖”彎曲變形伴病理性骨折FD患者的治療結(jié)果。他們使用長髓內(nèi)釘加腓骨植入物進(jìn)行固定，術(shù)后患者頸干角恢復(fù)至125°，在57個月的隨訪中，患者沒有疼痛癥狀或復(fù)發(fā)跡象。

目前研究普遍表明，小于17歲的FD患者較年齡較大者有更高的疾病進(jìn)展風(fēng)險[18]，其植入物被吸收率高，因此不建議在年輕患者中隨意使用植入物。然而也有學(xué)者認(rèn)為，皮質(zhì)骨移植應(yīng)用于兒童FD患者可取得積極效果[20]。對于兒童FD患者，單純自體皮質(zhì)骨移植不僅可提供結(jié)構(gòu)性支撐，而且手術(shù)操作相對簡單，可有效治療病變。兒童患者生長發(fā)育活躍，術(shù)中取出供體腓骨后若注意保留腓骨骨膜，則剩余腓骨可明顯再生，有些甚至可完全再生，為以后行骨性手術(shù)提供有效的自體骨庫[21, 25]。周治國等[21]對10例脛骨FD患兒行脛骨病灶骨膜下邊緣切除，并保留脛骨后壁，骨缺損以自體健側(cè)腓骨移植聯(lián)合鋼板固定。該研究經(jīng)平均6.6年隨訪發(fā)現(xiàn)，患兒植骨術(shù)后平均4.5個月達(dá)骨性愈合，影像學(xué)檢查未見移植骨吸收或病變復(fù)發(fā)；隨著患兒年齡增長，負(fù)重增加，移植骨明顯增粗，供體腓骨再生良好，部分患兒達(dá)完全再生。

一些學(xué)者認(rèn)為，在FD治療中，相對于單純皮質(zhì)骨移植，帶血管自體皮質(zhì)骨移植不會被病變組織吸收，且移植骨可在術(shù)后及時獲得血供，獲得更好的治療效果[13]。帶血管腓骨移植在早期股骨頭壞死治療中已取得成功，應(yīng)用于FD治療是新探索。張杏泉等[26]對27例脛骨FD患者行帶血管腓骨移植術(shù)，術(shù)后平均4個月達(dá)到骨性愈合,平均隨訪6年, 影像學(xué)檢查未見移植骨吸收或病變復(fù)發(fā)，且隨著年齡增長,移植骨同樣明顯增粗。因此，病灶刮除后行吻合血管腓骨移植及適當(dāng)內(nèi)固定是兼顧切除與重建的綜合治療策略，對于FD患者可取得良好療效，雖操作有一定復(fù)雜性，但從遠(yuǎn)期病變控制及肢體功能恢復(fù)來看，可使患者獲益不少[14]。

2.2 自體松質(zhì)骨

在普通骨移植領(lǐng)域，自體松質(zhì)骨移植為最常用方式。自體松質(zhì)骨中含大量間充質(zhì)干細(xì)胞及血管誘導(dǎo)因子、血小板生成因子等細(xì)胞因子，有助于成骨過程。此外，自體松質(zhì)骨含有大量孔隙，有利于移植部位的血運重建[27]。然而，對于FD患者，松質(zhì)骨無法提供結(jié)構(gòu)性支撐，同時自體可取骨量有限且易被吸收，供體部位并發(fā)癥常見，因此并不適用[12]。Guille 等[28]回顧22例股骨近端FD患者(27根股骨)的長期治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有植入物均被吸收，與單純截骨術(shù)相比，刮除病灶聯(lián)合松質(zhì)骨移植似乎無任何優(yōu)勢。因此，松質(zhì)骨逐漸不被作為FD手術(shù)的植入物[7, 11]。

2.3 其他自體移植物

學(xué)者們不斷探索以尋找更好的FD手術(shù)自體移植物。Kundu等[29]進(jìn)行一項前瞻性研究，對16例股骨頸良性病變患者創(chuàng)造性使用縫匠肌肌蒂植骨術(shù)(MPBG)，術(shù)中采用前入路，若患者合并病理性骨折，除MPBG外還聯(lián)合腓骨移植作為結(jié)構(gòu)性支撐。他們進(jìn)行了平均32個月的隨訪，隨訪結(jié)果顯示，患者臨床治愈時間平均為8周；除1例患者復(fù)發(fā)外，其余患者經(jīng)影像學(xué)檢查均獲得良好效果。該研究表明，MPBG治療FD是值得肯定的方案。

3 異體移植物

3.1 同種異體皮質(zhì)骨

同種異體骨是一種安全和容易獲得的骨來源，對于FD患者同種異體骨似乎較自體骨移植有更大優(yōu)勢。有研究表明，同種異體皮質(zhì)骨較自體移植物體內(nèi)存留時間更長，被吸收更慢[30]。同種異體皮質(zhì)骨可與內(nèi)固定結(jié)合形成堅強(qiáng)固定，有利于骨愈合。對于無病理性骨折的股骨近端FD，同種異體皮質(zhì)骨移植也是可行的治療選擇。Majoor等[9]對30例股骨近端即將發(fā)生或已發(fā)生骨折的患者進(jìn)行同種異體皮質(zhì)骨移植，術(shù)后平均隨訪13年，獲得較理想的治療效果，但術(shù)中應(yīng)注意病變兩端是否有足夠錨定點固定異體皮質(zhì)骨。

3.2 同種異體松質(zhì)骨

FD患者采用同種異體松質(zhì)骨手術(shù)治療也取得良好效果。有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)中徹底清除病灶后大量植入同種異體松質(zhì)骨基本不被機(jī)體吸收[31]。在已發(fā)生骨折或嚴(yán)重畸形的FD患者手術(shù)中，大量嵌入同種異體骨可促進(jìn)異體骨與宿主骨結(jié)合，更好地預(yù)防病變復(fù)發(fā)和畸形進(jìn)展[11]。也有學(xué)者認(rèn)為，同種異體骨雖然被吸收較慢，但也存在被吸收可能，采用大量嵌入性植骨技術(shù)，一方面可填充病變骨的缺損[32]，另一方面這種堅實填塞可獲得更堅固的內(nèi)固定把持力，增加穩(wěn)定性，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[11]。

3.3 異種植入物

異種骨來源豐富，易于獲得和加工儲存，其作為植骨材料有巨大潛在價值,但由于種屬間存在抗原差異，可發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，其應(yīng)用受到較大限制[33]。組織工程化異種骨是一種具有廣泛應(yīng)用前景的理想植骨材料。陳鵬等[34]對7例股骨近端FD患者采用髓內(nèi)釘固定聯(lián)合組織工程化骨填塞治療，術(shù)后經(jīng)8 個月以上隨訪，患者均未發(fā)生排異反應(yīng)和并發(fā)癥，術(shù)后10～12 周復(fù)查X 線片顯示均取得良好效果。以上研究表明，異種骨植入物經(jīng)適當(dāng)組織工程化處理后，作為FD術(shù)中移植材料有潛在應(yīng)用價值。

4 人工合成物質(zhì)

人工合成骨移植材料已廣泛應(yīng)用于臨床，然而僅有少數(shù)研究對FD治療進(jìn)行探索。目前臨床較常用的人工合成骨是可注射的具可塑性的骨水泥類物質(zhì)，由于其無法提供強(qiáng)有力的結(jié)構(gòu)性支持，大多與內(nèi)固定結(jié)合使用，或應(yīng)用于脊柱椎體成形術(shù)中[35]。Nakamura等[36]對16例股骨近端良性病變患者(6例為FD)行病灶刮除后植入磷酸鈣骨水泥或羥基磷灰石材料，并使用加壓髖螺釘加固，1年后影像學(xué)檢查顯示患者均取得良好治療效果。他們認(rèn)為，人工骨替代物不僅可以根據(jù)FD病變空洞的大小進(jìn)行選擇，而且能夠結(jié)合內(nèi)固定提供堅強(qiáng)支持，緩解疼痛，減少畸形及病理性骨折發(fā)生，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[37]。此外，在需要自體骨移植的患者中，以人工合成物質(zhì)填充取骨部位可顯著降低供區(qū)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。Nishida等[23]在研究中保留取出腓骨的骨膜，于取骨部位填充β-磷酸三鈣后以保留的骨膜覆蓋，術(shù)后隨訪顯示，患者供區(qū)疼痛等并發(fā)癥發(fā)生的可能性下降，供區(qū)腓骨可見再生現(xiàn)象。

有學(xué)者認(rèn)為，雖然人工合成物質(zhì)無法提供堅強(qiáng)的結(jié)構(gòu)性固定，也無很好的成骨能力，新生骨需要較長時間的生長替代，但對于FD患者可能意味著人工合成骨可在體內(nèi)存留更長時間，因此可嘗試將人工合成骨應(yīng)用于只需填充病變而不需要植入物提供支持力的微創(chuàng)治療[38]。Rosario等[39]對12例無病理性骨折或畸形的MFD患者采用普通開放活檢、磷酸三鈣植入以及磷酸三鈣結(jié)合橋接鋼板3種術(shù)式之一進(jìn)行治療，在對所有病例的功能和影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，11例(92%)患者病變進(jìn)展得以延緩。他們認(rèn)為，對FD患者行開放活檢后，無癥狀患者可以不再行進(jìn)一步的手術(shù)治療；對于有癥狀患者，病變較小者可行簡單的骨水泥填充治療，較大的骨干病變者可聯(lián)合使用橋接鋼板行預(yù)防性治療。

對于脊柱FD患者，更大的創(chuàng)口意味著更大的風(fēng)險，其治療重點應(yīng)為緩解癥狀和防止病變進(jìn)展，而非單純的病灶切除。此時，應(yīng)用骨水泥行椎體成形術(shù)治療具有侵襲性小、康復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)勢。典型的FD病變存在硬化邊緣，這可防止骨水泥滲漏。骨水泥可以提供理想的機(jī)械支撐，同時在凝固過程中可產(chǎn)生熱量破壞周圍神經(jīng)末梢及病變組織，從而緩解疼痛，防止植骨再吸收[3,40]。Xin等[3]對1例第7頸椎FD患者行開放活檢聯(lián)合病灶部位骨水泥注入，在12個月的隨訪中，患者臨床癥狀完全緩解，沒有病灶復(fù)發(fā)跡象。

近年來一些新型人工合成材料還顯示出良好的生物相容性和骨誘導(dǎo)作用。研究顯示，這些材料對股骨FD病灶切除后形成的骨缺損具有明顯促成骨作用，聯(lián)合內(nèi)固定可使患者早期進(jìn)行功能鍛煉和負(fù)重活動[41-42]。有學(xué)者使用納米羥基磷灰石和聚酰胺66以6∶4比例混合形成復(fù)合材料，將其聯(lián)合鎖定鋼板治療股骨FD，取得理想治療效果[42]。

5 結(jié)語

目前FD手術(shù)治療的術(shù)中植入物雖然已有較多選擇，但使用何種植入物、如何使用植入物并沒有統(tǒng)一規(guī)范，主要依靠臨床醫(yī)師的個人經(jīng)驗來判斷。每種植入物都有各自特點，F(xiàn)D患者的自身情況也各不相同，因此完善FD患者的具體分型、分級及制定FD患者術(shù)中植入物使用診療規(guī)范仍是亟待解決的問題。同時，目前臨床使用的植入物長時間來看都存在被吸收風(fēng)險，臨床醫(yī)師應(yīng)與其他學(xué)科學(xué)者積極合作，結(jié)合FD病變特點研發(fā)新藥物及新材料，使FD患者得到更好的治療。