周皖舒 顧長(zhǎng)斌 陶周善

1 皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，安徽省蕪湖市 241000； 2 皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科

心力衰竭是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，隨著人口老齡化和心血管疾病危險(xiǎn)因素的流行，心衰患病率呈逐年遞增趨勢(shì)，而且心衰患者預(yù)后極不樂觀。目前估計(jì)在中國(guó)約有450萬成年心衰患者，在全世界范圍內(nèi)流行率超過2 300萬[1-2]。認(rèn)識(shí)到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)]是心衰發(fā)生發(fā)展的原因是20世紀(jì)的重大進(jìn)展。針對(duì)SNS的β受體阻滯劑；針對(duì)RAAS的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)和醛固酮受體拮抗劑(MRA)已成為治療射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(Heart failure with reduced ejection fraction ，HFrEF)的基石。盡管使用了這些標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物，心衰的發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療支出仍然較高。對(duì)更有效藥物治療的需求日益增加，結(jié)合藥物創(chuàng)新的進(jìn)展，導(dǎo)致了血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑(ARNI)的發(fā)明，在最近的具有里程碑意義的 PARADIGM-HF 研究中，與陽(yáng)性對(duì)照組依那普利相比，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦(SV)在心血管獲益方面顯示出令人信服的證據(jù)[3]。然而有研究顯示SV可能對(duì)其他心血管疾病如射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、高血壓、心肌梗死后狀態(tài)和腎臟疾病等均有益。本文簡(jiǎn)要總結(jié)了SV的治療適應(yīng)證和使用SV的缺陷。

1 SV的作用機(jī)制

SV是首個(gè)ARNI類藥物，它是ARB和腦啡肽酶抑制劑(NEPI)的組合，具有雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)作用。其作用機(jī)制包括阻斷血管緊張素受體，從而防止血管緊張素Ⅱ與受體結(jié)合，以此調(diào)節(jié)腎素—血管緊張素系統(tǒng)。它也抑制腦啡肽酶(NEP)，后者可以降解內(nèi)源性血管活性肽，如利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)激素等。抑制NEP會(huì)增加這些物質(zhì)的水平，從而對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活的不良反應(yīng)，最終發(fā)揮其利尿排鈉、舒張血管以及抗心肌重構(gòu)作用。

2 SV在心血管疾病方面應(yīng)用

2.1 心力衰竭

2.1.1 HFrEF：PARADIGM-HF試驗(yàn)[3]是一項(xiàng)三期、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，共納入8 442名紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) ≤40%的患者，除心衰標(biāo)準(zhǔn)治療之外隨機(jī)接受每天2次劑量200mg的SV或10mg依那普利。主要終點(diǎn)是心血管死亡或心衰住院。由于SV治療組在預(yù)定截止時(shí)間前獲得了顯著的心血管獲益，這項(xiàng)研究在中位隨訪27個(gè)月后終止。在27個(gè)月的隨訪中，SV與依那普利相比復(fù)合主要終點(diǎn)降低20% (HR = 0.80，P<0.001)。此外，SV組心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20% (HR=0.80，P<0.001)，因心力衰竭惡化住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%(HR=0.79，P<0.001)，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%(HR=0.84，P<0.001)，并且該藥顯著改善了心衰患者的癥狀和生活質(zhì)量。大量事后分析表明，無論年齡、收縮壓、LVEF、心衰風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、血糖狀況和是否有心內(nèi)裝置，SV都優(yōu)于依那普利[4-5]。最近的分析[3,6]顯示，SV治療HFrEF的臨床療效不受性別、地理差異和心衰病因(缺血性和非缺血性)的影響。鑒于其卓越的臨床獲益，SV迅速受到國(guó)際權(quán)威指南推薦，歐美及我國(guó)心衰治療指南均將SV作為HFrEF的Ⅰ類推薦。

2.1.2 HFpEF：關(guān)于SV在心力衰竭患者中的安全性和有效性的最早臨床數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)PARAMOUNT 研究[7]，該研究隨機(jī)抽取了301例NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)慢性HFpEF患者，這些患者基線N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平升高、LVEF≥45%，采用雙盲方式接受SV或纈沙坦治療36周，并評(píng)估NT-proBNP水平的變化。在12周時(shí)，SV組NT-proBNP的降低值比纈沙坦治療組大。在第36周時(shí)，SV治療組左房大小和心功能分級(jí)有明顯改善。PARAGON試驗(yàn)[8]是比較ARNI與ARB在HFpEF患者中治療結(jié)果的前瞻性研究，對(duì)基線NT-proBNP水平升高的約4 822名HFpEF患者進(jìn)行SV對(duì)比纈沙坦對(duì)心血管死亡和心衰住院的主要綜合結(jié)局進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與纈沙坦對(duì)比，SV能降低 13%的主要終點(diǎn)事件，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但亞組分析結(jié)果表明在女性和 LVEF ≤ 57% 人群中，SV組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著下降。有學(xué)者分析盡管總體的研究結(jié)果是陰性的，但這項(xiàng)試驗(yàn)有助于確定哪些患者可以從SV治療中獲益。

2.2 高血壓 SV已被證明能有效降低收縮壓(SBP)和舒張壓，且沒有明顯的副作用[7,9-10]。Ruilope等人[9]首次在一項(xiàng)研究中證實(shí)，SV在降低血壓方面優(yōu)于纈沙坦單藥治療。PARAMOUNT研究[7]將NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)、NT-proBNP水平>400pg/ml、保留射血分?jǐn)?shù)(LVEF≥45%)的患者隨機(jī)分為兩組，分別給予每日2次SV200mg或每日2次纈沙坦160mg，結(jié)果顯示與纈沙坦組相比，治療12周及36周時(shí)SV組SBP均顯著降低。PARAMETER研究[10]顯示SV在夜間尤為有效，與奧美沙坦相比，它能更大幅度地降低主動(dòng)脈中心收縮壓和脈壓。SV可增加利鈉和利尿，但不影響電解質(zhì)平衡，是鹽敏感高血壓患者較好的治療選擇。由于高鹽飲食和遺傳易感性，亞洲人群可能更受益于SV治療。

2.3 心肌梗死后二級(jí)預(yù)防 心肌梗死后的心臟重構(gòu)在心衰的發(fā)展中起著重要的作用，而心衰的發(fā)展又隨著心臟重構(gòu)的持續(xù)進(jìn)行而不斷進(jìn)展。大量臨床前研究證據(jù)支持SV對(duì)心肌梗死患者有效[11-12]。Kompa等研究團(tuán)隊(duì)證明了腦啡肽酶抑制劑成分抑制了心肌肥厚而不抑制纖維化，而纈沙坦(ARB成分)抑制了心肌肥厚和纖維化[11]。然而，SV比單獨(dú)的腦啡肽酶抑制劑或ARB表現(xiàn)出更高水平的抗心臟纖維化和肥厚。最近，野生型心肌梗死小鼠模型被隨機(jī)給予安慰劑、依那普利或SV治療。結(jié)果表明SV可顯著降低急性心肌梗死后炎性細(xì)胞因子(包括白細(xì)胞介素-1β)水平、RAAS活性，降解巨噬細(xì)胞外基質(zhì)，預(yù)防心梗后心臟破裂等風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生[12]。正在進(jìn)行的PARADISE-MI試驗(yàn)假設(shè)，與雷米普利相比，SV可能降低急性心肌梗死患者的心血管死亡等復(fù)合終點(diǎn)事件，結(jié)果預(yù)計(jì)于2019年公布，然而結(jié)果尚未公布。目前仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證急性心肌梗死后SV的心臟保護(hù)作用。

2.4 心律失常 PARADIGM試驗(yàn)顯示SV可以降低死亡率，然而眾所周知，HFrEF患者死亡的一個(gè)重要原因是突發(fā)心律失常死亡，部分學(xué)者分析這可能與SV抗心律失常有關(guān)。de Diego等人[13]的一項(xiàng)試驗(yàn)收集了120名安置植入式心臟復(fù)律除顫器(ICD)和嚴(yán)重左室功能障礙(LVEF<40%)的患者數(shù)據(jù)，所有患者前9個(gè)月接受 ACEI/ARB、β受體阻滯劑和 MRA，后9個(gè)月將所有 ACEI/ARB 改為SV。分析心律失常事件及ICD干預(yù)情況。作者發(fā)現(xiàn)，將SV加入標(biāo)準(zhǔn)的心衰最佳藥物治療中可以顯著減少非持續(xù)性室性心動(dòng)過速、持續(xù)性室性心動(dòng)過速和適當(dāng)?shù)腎CD放電；由于每小時(shí)室性早搏(PVC)的減少，雙心室起搏也增加。Castiello等[14]的1例病例報(bào)道中提出，使用SV后使室上性快速性心律失常(包括房顫發(fā)生率和隨之而來的ICD不當(dāng)干預(yù))也減少了，盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)上述的試驗(yàn)，我們可以推斷SV可能具有抗心律失常的特性，未來需要更多的研究證實(shí)這個(gè)問題。

2.5 慢性腎臟病(CKD) 臨床前研究顯示，SV增加利鈉利尿以及減少尿蛋白的同時(shí)，通過減輕氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和纖維化等機(jī)制改善腎功能，在終末期CKD中具有很好的效果，與纈沙坦相比，SV在腎次全切大鼠模型中有效地延緩了腎功能的進(jìn)展[15]。在備受矚目的PARADIGM-HF試驗(yàn)中，SV的腎安全性優(yōu)于依那普利的腎安全性[3]。UK HARP-Ⅲ研究[16]旨在調(diào)查SV(97/103mg，2次/d)與厄貝沙坦(300mg，1次/d)對(duì)慢性腎病患者腎功能的中短期影響。414名參與者被隨機(jī)分配，比較SV與厄貝沙坦，以評(píng)估SV治療12個(gè)月后對(duì)腎小球?yàn)V過率(GFR)和蛋白尿的影響。結(jié)果顯示兩組在12個(gè)月時(shí)測(cè)量的GFR基本一致，且使用SV組中蛋白尿并沒有顯著降低，但研究人員并不排除其對(duì)CKD長(zhǎng)期進(jìn)展的益處。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析[17]將SV與厄貝沙坦、纈沙坦和依那普利進(jìn)行比較，研究發(fā)現(xiàn)，SV顯著提高GFR[MD=1.90,95%CI(0.30,3.50)，P=0.02]。但仍需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)這些數(shù)據(jù)。

2.6 糖尿病和其他內(nèi)分泌影響 在PARADIGM-HF試驗(yàn)[3]中，SV也顯示出積極的穩(wěn)定血糖作用。與依那普利相比，納入試驗(yàn)的HFrEF合并糖尿病患者，SV治療后糖化血紅蛋白降低幅度更大。事實(shí)上，作者解釋說，多方面原因可解釋這種對(duì)代謝的積極影響：NEP對(duì)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體的降解可解釋SV的抗高血糖作用[18]；由于人脂肪細(xì)胞中NEP的表達(dá)以及其促進(jìn)餐后脂肪分解和脂質(zhì)氧化的能力，SV也可能干擾脂質(zhì)代謝[19]。這些研究結(jié)果顯示，SV有除心血管疾病外的多效性作用。

2.7 其他 有學(xué)者認(rèn)為SV在降低肺動(dòng)脈壓、減少瓣膜返流、改善內(nèi)皮功能以及治療外周動(dòng)脈疾病等方面也有一定的作用，相關(guān)研究尚在進(jìn)一步的開展和進(jìn)行中[20]。

3 SV的耐受性和安全性

SV的不良反應(yīng)主要包括癥狀性低血壓、血管性水腫、高鉀血癥和認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)等。在PARADIGM-HF試驗(yàn)[3]中，接受SV治療的患者低血壓發(fā)生率高于依那普利治療組(分別為14%和9%，P<0.001)，但一般不影響患者繼續(xù)服藥，極少因此終止試驗(yàn)，且因低血壓而停止治療的患者數(shù)量沒有顯著差異(SV組為0.9%，依那普利組為0.7%)。SV組血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)也高于依那普利組，但無顯著差異。依那普利組咳嗽、腎功能不全、高鉀血癥等發(fā)生率均顯著高于SV組。此外，因NEP參與了β淀粉樣肽的清除，故有人提出由于SV增加腦中β淀粉樣肽的積累從而可能對(duì)認(rèn)知功能有潛在長(zhǎng)期的影響[21]，相關(guān)研究試驗(yàn)正在進(jìn)行以回答這個(gè)問題。

4 總結(jié)

SV的發(fā)現(xiàn)代表了心血管疾病尤其是心衰治療方面的重大進(jìn)展。由于腦啡肽酶及其抑制劑的多效性，SV可以發(fā)揮各種有益作用，如舒張血管、利鈉利尿、減輕體重、增加胰島素敏感性等，致使雖然SV用于心血管疾病的研究主要集中在心衰領(lǐng)域，但其在治療重要心血管危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病等方面也顯示出了巨大的前景。SV作用機(jī)制的研究繼續(xù)為它在心臟重構(gòu)、血管內(nèi)皮功能等方面的心血管作用提供了積極的數(shù)據(jù)。目前正在進(jìn)行的大量臨床試驗(yàn)將研究這種ARNI對(duì)HFrEF患者的實(shí)質(zhì)性臨床益處是否會(huì)擴(kuò)展到其他類型的心血管疾病。然而，必須研究SV對(duì)認(rèn)知功能的影響，以便在預(yù)期壽命較長(zhǎng)的人群中常規(guī)使用SV。隨著時(shí)間的推移，正在進(jìn)行的針對(duì)各種病癥的SV治療試驗(yàn)將闡明其有效性和安全性，并將擴(kuò)大這種突破性藥物的現(xiàn)有適應(yīng)證。目前，擴(kuò)大SV的治療適應(yīng)證和開發(fā)針對(duì)心血管疾病不同亞群的新ARNI仍然具有廣闊的前景。