邵學(xué)成(綜述)，劉國(guó)艷(審校)

(1.天津市第三中心醫(yī)院婦產(chǎn)科， 天津 300170；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300052)

宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)的發(fā)病率位居?jì)D科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位。經(jīng)濟(jì)地位低下，個(gè)體差異和性衛(wèi)生狀況差，吸煙，性活動(dòng)年齡提早以及有多個(gè)性伴侶是宮頸癌發(fā)展的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。人乳頭瘤病毒是癌變過(guò)程中的主要病原學(xué)因素。除了高危乳頭瘤病毒感染外，表觀遺傳調(diào)控機(jī)制在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)，微小RNA(microRNA，miRNA)和環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)可通過(guò)多種機(jī)制參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、惡性轉(zhuǎn)化、細(xì)胞遷移和侵襲，與宮頸癌的進(jìn)展、侵襲有關(guān)，對(duì)宮頸癌的診斷和治療有重要意義。

1 人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)與宮 頸癌

HPV屬于Papillomaviridae家族，是一類(lèi)小型非包膜環(huán)狀雙鏈DNA病毒，直徑為50～55 nm。根據(jù)它們與宮頸癌或癌前病變的關(guān)系，分為低危型或高危型。在高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型中，HPV 16是宮頸癌病例中最常見(jiàn)的基因型，其次是HPV18。不是所有感染人乳頭瘤病毒的婦女都會(huì)導(dǎo)致宮頸癌，但高風(fēng)險(xiǎn)的HPV基因型會(huì)觸發(fā)正常細(xì)胞發(fā)展為癌前病變，進(jìn)一步發(fā)展為浸潤(rùn)性病變。HPV感染的上皮細(xì)胞向浸潤(rùn)性癌癥的進(jìn)展是與宿主細(xì)胞基因中DNA改變相關(guān)的長(zhǎng)期過(guò)程。這些改變涉及致癌基因和抑癌基因的遺傳和表觀遺傳變化。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)分為三級(jí)：CINⅠ：輕度不典型增生。CINⅡ：中度不典型增生。CINⅢ：重度不典型增生和原位癌。CINⅠ是病毒持續(xù)感染宮頸細(xì)胞的階段。從癌前病變到浸潤(rùn)性癌的轉(zhuǎn)變至少需要10年的時(shí)間。感染HPV后持續(xù)的CINⅠ病變可能發(fā)展為CIN Ⅱ/Ⅲ?？梢?jiàn)，宮頸鱗狀細(xì)胞癌(cervical squamous cell carcinoma,SCC)是由HPV感染引起的持續(xù)性鱗狀上皮內(nèi)病變(squamous intraepithelial lesion,SIL)所致。

2 lncRNA、miRNA和circRNA與宮頸癌

隨著對(duì)宮頸癌研究的不斷深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，HPV感染細(xì)胞中遺傳和表觀遺傳學(xué)改變的逐漸積累對(duì)于最終發(fā)展為宮頸癌至關(guān)重要。在相當(dāng)一部分宮頸鱗狀細(xì)胞癌中鑒定到了在調(diào)節(jié)區(qū)域(如TERT啟動(dòng)子序列)產(chǎn)生的激活突變。DNA甲基化,miRNA表達(dá)調(diào)控及組蛋白的修飾等表觀遺傳機(jī)制是宮頸癌發(fā)生,發(fā)展的重要原因之一。表觀遺傳學(xué)的研究進(jìn)展不僅有助于宮頸癌的早期診斷，對(duì)于分子靶向治療宮頸癌亦具有良好的應(yīng)用前景。表觀遺傳修飾在宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌發(fā)展的不同階段的細(xì)胞轉(zhuǎn)化中起著重要作用，其中包括lncRNA、miRNA和circRNA的表達(dá)失控[1]。

2.1lncRNA與宮頸癌 非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)已在哺乳動(dòng)物中被廣泛識(shí)別為獨(dú)特的RNA轉(zhuǎn)錄物。ncRNA根據(jù)核苷酸長(zhǎng)度分為小RNA(<200 bp)和長(zhǎng)RNA(>200 bp)，包括microRNA(miRNA)，PIWI相互作用RNA(piRNA)，小干擾RNA(siRNA)，小核仁RNA(snoRNA)，tRNA衍生的應(yīng)激誘導(dǎo)RNA(tiRNA)，增強(qiáng)子非編碼RNA(eRNA)，circRNA和lncRNA。此外，ncRNA也根據(jù)其定位進(jìn)行分類(lèi)為細(xì)胞質(zhì)ncRNA和細(xì)胞核ncRNA。即使ncRNA不能翻譯成蛋白質(zhì)，它們對(duì)于DNA復(fù)制、翻譯，RNA剪接和表觀遺傳調(diào)控也至關(guān)重要。ncRNA也參與細(xì)胞的分化、增殖、凋亡和代謝過(guò)程。ncRNA在腫瘤發(fā)生中作為癌基因或抑癌基因起著至關(guān)重要的作用。長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的lncRNA被RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，并包含5′帽和3′ polyA尾巴。這些ncRNA廣泛分布在整個(gè)基因組中，它們涉及許多生物學(xué)過(guò)程，包括順式或反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控，染色質(zhì)重塑，核轉(zhuǎn)運(yùn)，基因組印跡和腫瘤進(jìn)展。大多數(shù)lncRNA在特定的不同腫瘤類(lèi)型中表達(dá)，使其成為癌癥診斷和治療的潛在靶標(biāo)。隨著對(duì)lncRNA研究的深入，越來(lái)越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)在宮頸癌中異常表達(dá)并參與基因調(diào)控，如在轉(zhuǎn)錄水平減弱或增強(qiáng)致癌過(guò)程中靶基因的表達(dá)，阻斷或促進(jìn)癌癥發(fā)展。一些lncRNA受到HPV16E6和E7表達(dá)的相互調(diào)節(jié)，因此在宮頸癌形成過(guò)程中增強(qiáng)了病毒癌蛋白的致癌作用[2]，這也證實(shí)了在宮頸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中l(wèi)ncRNA扮演了重要角色。

隨著生物信息技術(shù)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，高通量測(cè)序、基因芯片、基因組富集分析等一系列實(shí)驗(yàn)方法的應(yīng)用及普及，越來(lái)越多的lncRNA逐漸被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。lncRNA與宮頸癌的關(guān)系也越來(lái)越多的引起人們的重視。在宮頸癌的進(jìn)展，侵襲和轉(zhuǎn)移以及放射抵抗中起著關(guān)鍵作用的lncRNA越來(lái)越受到研究者的關(guān)注。

2.1.1lncRNA-ANRIL INK4基因座中的反義非編碼RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 locus，lncRNA-ANRIL)，是位于9p21染色體上的含3 800個(gè)核苷酸的長(zhǎng)非編碼RNA。ANRIL在各種腫瘤中均發(fā)揮腫瘤促進(jìn)因子的作用。ANRIL調(diào)節(jié)了大量與基因表達(dá)，細(xì)胞增殖，細(xì)胞黏附和凋亡相關(guān)的基因，這表明ANRIL參與了細(xì)胞增殖，細(xì)胞黏附和凋亡過(guò)程。ANRIL在多種人類(lèi)癌細(xì)胞系中高度表達(dá)，其中包括宮頸癌。另外，研究也發(fā)現(xiàn)ANRIL通過(guò)ANRIL/miR-186軸可能在宮頸癌的形成中發(fā)揮重要作用[3]。因此，ANRIL有可能作為宮頸癌診斷和治療的新靶點(diǎn)。

2.1.2HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA,HOTAIR) HOTAIR是位于12號(hào)染色體上的HOXC基因座的lncRNA。它可以改變?nèi)旧w狀態(tài)，從而影響多種基因表達(dá)。HOTAIR能在多種癌癥中過(guò)表達(dá)，在血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要調(diào)控作用[4]。HOTAIR已顯示出可改變miR-143-3p/B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2基因軸和miR-23b/絲裂原活化蛋白激酶1軸，從而有利于宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移[5]。宮頸癌細(xì)胞株中HOTAIR的表達(dá)顯著上調(diào)，HOTAIR沉默導(dǎo)致子宮頸癌細(xì)胞的遷移和侵襲特性降低，HOTAIR可能是宮頸癌治療的重要治療靶點(diǎn)[6]。各種研究表明，HOTAIR可用作評(píng)估宮頸癌復(fù)發(fā)和預(yù)后的新型標(biāo)志物，也為宮頸癌的靶向治療提供了新目標(biāo)。

2.1.3H19 lncRNA H19位于11p15.5號(hào)染色體，長(zhǎng)度2.3 kb，是一種母系胚胎基因。它是第一個(gè)被鑒定為核糖調(diào)節(jié)劑的lncRNA，存在于胎兒組織和成年肌肉及多種腫瘤中。H19受HPV16 E6癌蛋白調(diào)節(jié)，并被證明可充當(dāng)上皮細(xì)胞中miR-138-5p的分子海綿[7]。在各種研究中都提到了H19的異常表達(dá)，例如在包括乳腺癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、食道癌和膀胱癌在內(nèi)的各種腫瘤中。目前研究提示H19能促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞系的特異性生長(zhǎng)，并且可以作為腫瘤診斷和治療的潛在靶標(biāo)。

2.1.4人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1) MALAT1位于染色體11q13，長(zhǎng)度為8.7 kb，是一種核lncRNA，參與腫瘤發(fā)展并在多種腫瘤組織和細(xì)胞系中高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、遷移及轉(zhuǎn)移，被認(rèn)為是某些腫瘤的致癌基因，如腎癌、卵巢癌以及宮頸癌等。MALAT1在感染高危HPV的宮頸癌細(xì)胞系和癌組織中過(guò)度表達(dá)，此外，miR-429被預(yù)測(cè)為MALAT1的直接靶標(biāo)，并且在宮頸癌細(xì)胞中明顯下降。研究證實(shí)了MALAT1和miR-429之間的靶向相關(guān)性。通過(guò)建立體內(nèi)動(dòng)物模型，表明MALAT1通過(guò)靶向miR-429促進(jìn)宮頸癌的進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)表明，MALAT1可以體內(nèi)和體外調(diào)控miR-429并調(diào)節(jié)宮頸癌的發(fā)病機(jī)理。MALAT1/miR-429軸參與了宮頸癌的發(fā)展[8]。另外，MALAT1充當(dāng)包括miR-124，miR-145和miR-206在內(nèi)的多種miRNA的海綿，并有利于宮頸癌的進(jìn)展。研究表明，除腫瘤大小、腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外，MALAT1表達(dá)已被認(rèn)為是獨(dú)立的預(yù)后因素。因此，MALAT1可能被作為宮頸癌的預(yù)后標(biāo)志物和可能的治療靶標(biāo)。

2.1.5結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(colon cancer-associated transcript 2,CCAT2) CCAT2位于8q24染色體上，含有1 752個(gè)核苷酸序列。CCAT2在胃癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤中已被定義為提示預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。CCAT2在宮頸癌患者血清中高表達(dá)。血清CCAT2可能是診斷宮頸癌的新興非侵入性生物標(biāo)志物[9]。研究表明，CCAT2在HeLa、CaSki和SiHa宮頸癌細(xì)胞以及宮頸癌組織中表達(dá)上調(diào)。在宮頸癌患者中，CCAT2的高表達(dá)與腫瘤分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宮頸浸潤(rùn)深度和生存期降低有關(guān)。然而，在宮頸癌中介導(dǎo)CCAT2活性的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.1.6重組人快速發(fā)育生長(zhǎng)因子同源蛋白4內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄本1(recombinant human sprouty homolog 4 intronic transcript 1，SPRY4-IT1) SPRY4-IT1是位于人類(lèi)染色體5q31.3上未剪接的聚腺苷酸轉(zhuǎn)錄本。其致癌潛能首次在黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)。研究表明SPRY4-IT1在不同類(lèi)型的腫瘤中起致癌或抑癌作用。在宮頸癌中SPRY4-IT1的表達(dá)水平高于正常組織，并與晚期宮頸癌患者較短的總生存期有關(guān)。另外SPYR4-IT1/miR-101-3p/E盒結(jié)合鋅指蛋白1軸參與宮頸癌的遷移和侵襲，這可能為lncRNA誘發(fā)宮頸癌發(fā)生的功能提供新的見(jiàn)解[10]。

2.1.7生長(zhǎng)抑制特異性轉(zhuǎn)錄本5(growth arrest-specific transcript 5，GAS5) GAS5是含有651個(gè)核苷酸的lncRNA，位于染色體1q25上，此位點(diǎn)與淋巴瘤相關(guān)。GAS5在乳癌、肺癌、胃癌中均具有抑癌活性。在宮頸癌細(xì)胞中抑制GAS5已顯示出增加了增殖、遷移和侵襲，證實(shí)了其在宮頸癌進(jìn)展中的抑癌活性。GAS5在人宮頸癌組織中顯著下調(diào)，宮頸癌隨著GAS5表達(dá)水平的抑制而發(fā)展。另外，在人宮頸癌細(xì)胞系中GAS5的表達(dá)也顯著下調(diào)。體外和體內(nèi)證明了GAS5過(guò)表達(dá)可提高宮頸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，GAS5表達(dá)降低與總體生存期差有關(guān)。動(dòng)物研究證實(shí)，GAS5在體內(nèi)增強(qiáng)了順鉑敏感性并促進(jìn)了程序性死亡蛋白4(programmed cell death protein 4，PDCD4)表達(dá)。GAS5受磷酸化細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3調(diào)節(jié)，并通過(guò)miR-21/PDCD4軸影響宮頸癌對(duì)順鉑化療的敏感性[11]。此外，GAS5充當(dāng)miR-106b海綿，增強(qiáng)宮頸癌細(xì)胞的放射敏感性[12]。

2.1.8宮頸癌高表達(dá)1(cervical carcinoma high expressed 1,CCHE1) CCHE1位于染色體12q21.33，帶有一個(gè)外顯子。抑制CCHE1會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路失活、細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和細(xì)胞凋亡。另外，CCHE1結(jié)合增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的mRNA，從而促進(jìn)其過(guò)表達(dá)并增加宮頸癌細(xì)胞的增殖。CCHE1表達(dá)變化與組織學(xué)類(lèi)型，腫瘤大小和腫瘤分期相關(guān)。CCHE1基因可能會(huì)影響宮頸惡性程度，被認(rèn)為是預(yù)后指標(biāo)和有潛力的治療靶標(biāo)[13]。

2.1.9母系表達(dá)基因3(materally expressed gene 3,MEG3) MEG3位于染色體14q32，屬于腫瘤抑制基因，在結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌以及宮頸癌中都能觀察到MEG3 表達(dá)下調(diào)。在宮頸癌組織和宮頸癌細(xì)胞系中，MEG3的表達(dá)均較低。MEG3的表達(dá)下調(diào)與腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都具有相關(guān)性，MEG3的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞存活能力降低。MEG3的過(guò)表達(dá)在體外也抑制細(xì)胞遷移和侵襲。MEG3可以負(fù)調(diào)控宮頸癌細(xì)胞的存活，遷移和侵襲。宮頸癌細(xì)胞系中MEG3水平的升高顯示出抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡的作用[14]。因此，MEG3可以作為宮頸癌中的腫瘤生長(zhǎng)的抑癌劑。

2.1.10核富集轉(zhuǎn)錄體1(nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1) NEAT1位于11號(hào)染色體(11q13.1)上，并且在多種癌癥(例如前列腺癌，肺癌和乳腺癌)的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。NEAT1可能通過(guò)不同的信號(hào)通路起作用。NEAT1在宮頸癌組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，與腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。NEAT1的過(guò)表達(dá)促進(jìn)HeLa和SiHa細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并激活核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)通路。NEAT1通過(guò)調(diào)控miR-124/NF-κB通路促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的遷移和侵襲[15]。NEAT1與miR-9-5p結(jié)合并抑制其表達(dá)，NEAT1通過(guò)靶向miR-9-5p在調(diào)節(jié)宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)中起著重要作用[16]。因此，NEAT1可被認(rèn)為是宮頸癌的潛在治療靶點(diǎn)。

除了上述lncRNA、lncRNA-SNHG16、lncRNA-SNHG20、PVT1、NORAD也被確定在宮頸腫瘤發(fā)生中起著多種作用。lncRNA提供了認(rèn)識(shí)宮頸癌的新角度，為宮頸癌治療帶來(lái)新希望，但需要更多的探索和試驗(yàn)研究進(jìn)一步闡明確切的分子機(jī)制。

2.2miRNA與宮頸癌 miRNA是含18～25個(gè)核苷酸的非編碼RNA，自從1993年首次發(fā)現(xiàn)miRNA以來(lái)，這些短的非編碼RNA已被證明是動(dòng)物、植物和人類(lèi)轉(zhuǎn)錄后水平上基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控元件。與miRNA功能相關(guān)的主要機(jī)制有兩個(gè)：其一，miRNA與目標(biāo)mRNA的3′-UTR中的位點(diǎn)特異性結(jié)合，導(dǎo)致mRNA降解。另外，miRNA與被靶向的mRNA具有部分堿基互補(bǔ)性，并抑制翻譯過(guò)程，從而抑制蛋白質(zhì)合成。但是，每個(gè)miRNA可能靶向超過(guò)100個(gè)mRNA，同時(shí)每個(gè)mRNA可能包含多個(gè)miRNA的結(jié)合位點(diǎn)。miRNA與宮頸癌細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲和血管生成等過(guò)程關(guān)系密切，被認(rèn)為是宮頸癌診斷、治療和預(yù)后評(píng)估的新靶點(diǎn)。

2.2.1miRNA與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系 miRNA的異常表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生并調(diào)節(jié)疾病進(jìn)程，如宮頸癌分期的變化(即宮頸上皮內(nèi)瘤變-CINⅠ、Ⅱ和Ⅲ級(jí))。在CINⅠ～Ⅲ發(fā)展為宮頸癌的過(guò)程中越來(lái)越多失調(diào)的miRNA已經(jīng)被報(bào)道。大量研究已經(jīng)報(bào)道了miRNA在宮頸腫瘤組織、宮頸脫落細(xì)胞、宮頸黏液和宮頸癌患者血清中的表達(dá)水平。研究顯示，HPV陽(yáng)性浸潤(rùn)性宮頸鱗狀細(xì)胞癌中miRNA與正常組織相比具有差異性[17]，這些研究揭示了特定miRNA的上調(diào)或下調(diào)可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

宮頸脫落細(xì)胞已被廣泛用于宮頸癌的篩查，在宮頸脫落細(xì)胞中miRNA異常表達(dá)也越來(lái)越多被人們重視。宮頸脫落細(xì)胞中的miRNA有可能在癌癥的早期檢測(cè)中發(fā)揮重要作用。在宮頸脫落細(xì)胞中，miR-424、miR-375、miR-34a和miR-218的表達(dá)水平在高級(jí)別病變中顯著低于在低級(jí)別病變中，其敏感度比細(xì)胞學(xué)更高，這表明檢測(cè)miRNA可能為HPV陽(yáng)性婦女的隨訪提供新的分類(lèi)選擇。另外研究也證實(shí)，在宮頸脫落細(xì)胞中，miR-34a、miR-125b和miR-375的表達(dá)水平與癌癥進(jìn)展相關(guān)[18]。這些結(jié)果表明，miRNA有可能作為診斷早期宮頸病變和宮頸癌的生物標(biāo)志。

血液中的miRNA表達(dá)水平也與宮頸癌有聯(lián)系。Shukla報(bào)道，通過(guò)測(cè)序分析和PCR驗(yàn)證，鑒定出14種在宮頸癌組織和血清標(biāo)本中差異表達(dá)的miRNA。其中，在宮頸癌患者的血清樣本和腫瘤組織中，miR-17-5p、miR-32-5p和miR-454-3p過(guò)表達(dá)，而miR-409-3p表達(dá)下調(diào)[19]。此外，宮頸黏液中也被檢測(cè)到miRNA的表達(dá)與宮頸病變有關(guān)，但是目前相關(guān)研究較少，需要進(jìn)行更多的研究才能確定miRNA在宮頸黏液中的臨床價(jià)值。

2.2.2miRNA在宮頸癌治療中的作用 研究表明，miR-144的上調(diào)降低了調(diào)控胚胎干細(xì)胞分化蛋白(lomeobox protein LH-2，Lhx2)在mRNA和蛋白質(zhì)水平中的表達(dá)，Lhx2的恢復(fù)部分地消除了miR-144在宮頸癌細(xì)胞耐藥性中的生物學(xué)功能，因此，miR-144通過(guò)在宮頸癌細(xì)胞中靶向Lhx2促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制侵襲來(lái)克服對(duì)順鉑的耐藥性。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，miR-375的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性降低。進(jìn)一步的研究表明，miR-375直接靶向E-鈣黏著蛋白，導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞中的紫杉醇耐藥[20]。miRNA在宮頸癌的耐藥性和治療反應(yīng)中起著重要的作用，有可能成為宮頸癌治療的新的靶點(diǎn)。

2.3circRNA與宮頸癌 circRNA是一類(lèi)廣泛存在于多種生物細(xì)胞內(nèi)的新型非編碼RNA，其以共價(jià)鍵閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)存在。起初研究認(rèn)為circRNA是RNA錯(cuò)誤剪接或剪接過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，circRNA具有組織特異性和高度穩(wěn)定性的特點(diǎn)。隨著高通量測(cè)序及生物信息技術(shù)的發(fā)展，目前已成為研究的新熱點(diǎn)之一。依據(jù)circRNAs來(lái)源可分為3類(lèi)：外顯子來(lái)源的環(huán)狀RNA(exonic circRNA)，內(nèi)含子來(lái)源的環(huán)狀RNA(circular intronic RNA,ciRNA)和由外顯子及內(nèi)含子共同組成的環(huán)狀RNA(exon-intron circRNA,ElciRNA)[21]。circRNA在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控方面發(fā)揮重要作用，其中主要的分子生物學(xué)功能包括：miRNA海綿，RNA結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié)劑，轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)劑以及蛋白質(zhì)和肽的編碼。

circRNA在癌細(xì)胞中以組織特異性方式異常表達(dá)，并通過(guò)擾動(dòng)細(xì)胞增殖、遷移和血管生成過(guò)程來(lái)促進(jìn)癌癥發(fā)展。多項(xiàng)研究表明，circRNA通過(guò)不同的分子機(jī)制在宮頸癌的發(fā)展中起著重要作用，其中最重要的是miRNA海綿化。Jiamei等[22]研究顯示，與正常組織相比宮頸癌組織中circRNA8924顯著上調(diào)，并發(fā)現(xiàn)circRNA8924可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-518d-5p/519-5p家族間接調(diào)節(jié)候選基因色素框同源蛋白8(chromobox protein homolog 8，CBX8)的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。circ-ATP8A2在宮頸癌和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，提示其致癌作用。據(jù)此，circ-ATP8A2的下調(diào)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和侵襲并增加細(xì)胞凋亡，而circ-ATP8A2過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致反向表型。從機(jī)制上講，circ-ATP8A2阻斷miR-433的功能，從而間接抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)mRNA[23]。circ-0067934的表達(dá)異常與宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良有關(guān)。circ-0067934丟失導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖、侵襲和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制。研究表明circ-0067934可以抑制miRNA-545，從而抑制子宮頸癌的發(fā)展[24]。

另外一些研究提示，宮頸癌患者血液中的circRNA表達(dá)與疾病的診斷和預(yù)后有相關(guān)性，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)circRNA作為生物標(biāo)志物的作用。未來(lái)有可能把它們用作宮頸癌非侵入性生物標(biāo)志物。

3 結(jié) 語(yǔ)

隨著人們對(duì)宮頸癌發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的不斷研究，ncRNA的作用越來(lái)越被重視。lncRNA在宮頸癌組織、血液及其他生物標(biāo)本中廣泛存在，可作為宮頸癌預(yù)后、轉(zhuǎn)移、化學(xué)耐藥及放射抵抗的重要的潛在生物標(biāo)志物。lncRNA在宮頸癌中的復(fù)雜分子機(jī)制值得細(xì)致深入的研究。

宮頸癌不同階段癌組織miRNA表達(dá)的差異提示其可作為腫瘤發(fā)生發(fā)展和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的有效生物標(biāo)志。miRNA在宮頸癌的診斷方面的敏感度及特異度證明了miRNA有較高的臨床價(jià)值。另外，循環(huán)中的miRNA對(duì)宮頸癌的早期和晚期病情監(jiān)測(cè)也表現(xiàn)出一定的價(jià)值。新開(kāi)發(fā)的基于miRNA的靶向治療劑對(duì)腫瘤的治療也有一定療效，雖然新的治療方法仍需進(jìn)一步研究，但為治療所有類(lèi)型的腫瘤開(kāi)辟了新的路線，具有巨大潛力。

circRNA通過(guò)海綿特定的miRNA發(fā)揮活性，這使得circRNA有很大的潛能作為宮頸癌的診斷和治療的新手段。但目前對(duì)于circRNA在宮頸癌中的具體作用分子機(jī)制還需大量研究證實(shí)。lncRNA與circRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA，稱(chēng)為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA(competitive endogenous RNA，ceRNA)。miRNA、lncRNA、circRNA以及其他RNA分子之間通過(guò)ceRNA機(jī)制互相調(diào)控，處于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的各種RNA分子既相互聯(lián)系，又發(fā)揮各自的作用。其中一種或者幾種RNA出現(xiàn)異常表達(dá)(如表達(dá)上調(diào)或下調(diào))，它們之間的穩(wěn)態(tài)將遭受破壞，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。宮頸癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多通路參與的復(fù)雜過(guò)程，通過(guò)對(duì)lncRNA、miRNA、circRNA與宮頸癌的關(guān)系進(jìn)行分子網(wǎng)絡(luò)分析，有希望更進(jìn)一步解釋lncRNA、miRNA、circRNA之間的關(guān)系及他們對(duì)宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮的作用，但相關(guān)研究較少，有待更多研究支持。

總之，ncRNA已經(jīng)在宮頸癌發(fā)生發(fā)展及診斷治療中顯示出非?？捎^的作用，進(jìn)一步研究lncRNA、miRNA、circRNA在宮頸癌中的分子機(jī)制及它們之間的相互作用，將為宮頸癌的診斷和治療帶來(lái)新的依據(jù)和方向。