梁笑楠，戰(zhàn)蓉蓉，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)屬臨床常見疾病，指的是胃內(nèi)容物反流入食管或者以上部位，進(jìn)入咽部、口腔或肺引起的不適癥狀和(或)并發(fā)癥[1]。流行病學(xué)資料顯示，GERD患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[2]，我國(guó)GERD患病率高達(dá)1.9%～7.0%[3-4]。國(guó)內(nèi)外針對(duì)GERD癥狀及診治手段等方面的研究不斷取得新的進(jìn)展。鑒于此，2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)匯總國(guó)內(nèi)外最新研究成果及指南、共識(shí)，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，遵照規(guī)范程序?qū)?014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見[5](以下簡(jiǎn)稱2014年共識(shí))進(jìn)行了更新，就GERD癥狀、GERD診斷、GERD治療、GERD并發(fā)癥和難治性GERD五個(gè)方面共達(dá)成28條共識(shí)意見[6]。為加深臨床醫(yī)師對(duì)新共識(shí)的理解，提高GERD診治水平，本文對(duì)新共識(shí)進(jìn)行如下解讀。

1 GERD癥狀

GERD是一種復(fù)雜的疾病，具有異質(zhì)性的癥狀特征[7]。2006年蒙特利爾GERD定義和分類全球循證共識(shí)將其分為食管綜合征和食管外綜合征，并強(qiáng)調(diào)燒心和反流是食管綜合征典型的、特征性的癥狀[8]。2014年共識(shí)與全球共識(shí)觀點(diǎn)一致，亦強(qiáng)調(diào)燒心和反流是GERD的典型癥狀，同時(shí)表明其可表現(xiàn)為胸痛、上腹燒灼感、上腹脹、上腹痛及噯氣等不典型癥狀，亦可伴咳嗽、咽喉不適、咽喉痛、哮喘和牙蝕癥等食管外癥狀。但食管外癥狀的發(fā)生常為多因素共同作用的結(jié)果，GERD不一定是唯一因素，因此，新共識(shí)將“GERD可伴食管外癥狀”的條目合并在不典型癥狀部分，強(qiáng)調(diào)“GERD臨床表現(xiàn)多樣，部分患者可僅表現(xiàn)為非典型癥狀或食管外癥狀”。此外，新共識(shí)與2014年共識(shí)均強(qiáng)調(diào)，除燒心、反流外，GERD其余癥狀特異性均不強(qiáng)。因此，強(qiáng)調(diào)GERD是哮喘、喉炎和慢性咳嗽的可能原因，但在明確反流相關(guān)前首先需除外非反流因素。而以胸痛為主要表現(xiàn)者，首先要排除心源性因素再行GERD評(píng)估。

2 GERD診斷

關(guān)于GERD診斷方面，2014年共識(shí)突出強(qiáng)調(diào)了質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)試驗(yàn)、食管反流檢測(cè)、內(nèi)鏡檢查及食管測(cè)壓這4項(xiàng)傳統(tǒng)診斷手段及檢查方法的診斷價(jià)值，而新共識(shí)結(jié)合近年GERD診治進(jìn)展及臨床累積經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了相應(yīng)的補(bǔ)充及完善。首先，新共識(shí)認(rèn)可并強(qiáng)調(diào)了典型癥狀及反流性疾病問卷量表(reflux disease questionnaire,RDQ)和胃食管反流病問卷量表(gastroesophageal reflux disease questionnaire,GerdQ)等GERD診斷問卷的主觀證據(jù)對(duì)于診斷GERD的價(jià)值，首次提出“根據(jù)典型的燒心和反流癥狀可擬診GERD，相關(guān)反流問卷可作為GERD診斷的輔助工具”。其次，鑒于對(duì)GERD診斷PPI試驗(yàn)性治療敏感度高而特異度略低，新共識(shí)更加強(qiáng)調(diào)了其對(duì)具有典型反流癥狀患者的診斷價(jià)值，建議對(duì)擬診患者或疑有反流相關(guān)食管外癥狀者，特別是內(nèi)鏡檢查陰性時(shí)，可行試驗(yàn)性治療輔助診斷。同時(shí)，對(duì)具有典型反流癥狀的不明原因哮喘、喉炎及慢性咳嗽者，亦可行抑酸治療試驗(yàn)，但若抑酸治療無(wú)效，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估以找尋相關(guān)病因。第三，盡管目前尚缺乏新型抑酸藥物鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(potassium channel acid blocker,P-CAB)在試驗(yàn)性治療方面的證據(jù)，但其在治療GERD方面展現(xiàn)出較PPI更快、更高的療效，因此，新共識(shí)表明P-CAB用于試驗(yàn)性治療值得進(jìn)一步研究。第四，內(nèi)鏡檢查可對(duì)糜爛性食管炎進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)用以預(yù)測(cè)療效及預(yù)后，同時(shí)，新型內(nèi)鏡技術(shù)如放大內(nèi)鏡結(jié)合電子染色等有助于發(fā)現(xiàn)非糜爛性反流病患者的微小病變，因此，新共識(shí)在強(qiáng)調(diào)內(nèi)鏡檢查在排除上消化道惡性腫瘤方面價(jià)值的同時(shí)亦突出了其對(duì)診斷反流性食管炎、反流性狹窄及巴雷特食管的作用。第五，更加認(rèn)可并細(xì)化了食管反流檢測(cè)對(duì)GERD的診斷價(jià)值：①與2018年GERD診斷里昂標(biāo)準(zhǔn)保持一致，將其定為確診方法；②首次明確酸暴露時(shí)間百分比(acid exposure time,AET)的定義，并基于我國(guó)臨床研究數(shù)據(jù)，將AET>4.2%作為異常酸反流的標(biāo)準(zhǔn)[9-10]；③單純食管pH監(jiān)測(cè)可檢測(cè)酸反流，建議用于未使用PPI者以明確GERD診斷并指導(dǎo)治療；④食管阻抗pH監(jiān)測(cè)可同時(shí)檢測(cè)非酸反流并區(qū)分反流物的性質(zhì)，輔助GERD診斷并有效鑒別反流性食管炎、非糜爛性反流病、功能性燒心和健康人，建議用于正在使用PPI者以評(píng)估癥狀難治的原因及調(diào)整治療決策；⑤食管黏膜阻抗技術(shù)作為近年研發(fā)的新技術(shù)可檢測(cè)食管黏膜瞬時(shí)阻抗值、形成黏膜阻抗地形圖，反映食管黏膜屏障功能以了解是否存在長(zhǎng)期慢性反流，并更加直觀的進(jìn)行GERD診斷。最后，盡管食管高分辨測(cè)壓對(duì)于診斷GERD價(jià)值有限，但新共識(shí)依然認(rèn)可其在反映食管動(dòng)力狀態(tài)及抗反流手術(shù)術(shù)前評(píng)估方面的價(jià)值，強(qiáng)調(diào)應(yīng)將其定為抗反流內(nèi)鏡下/外科治療術(shù)前常規(guī)評(píng)估手段。同時(shí)，新共識(shí)初步探討了內(nèi)鏡下功能性腔內(nèi)成像探針技術(shù)這一評(píng)估管腔擴(kuò)張程度的新興技術(shù)對(duì)評(píng)估GERD患者抗反流屏障功能、指導(dǎo)手術(shù)治療的價(jià)值。

3 GERD治療

臨床上以快速有效緩解癥狀、治愈食管炎、提高患者生活質(zhì)量和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)及并發(fā)癥為GERD的治療目標(biāo)。新共識(shí)依然從基礎(chǔ)治療、藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療及抑酸治療的不良反應(yīng)和藥物相互作用這5方面闡述GERD的治療方法及注意事項(xiàng)。強(qiáng)調(diào)減肥、戒煙、抬高床頭等生活方式調(diào)整是GERD治療的基礎(chǔ)，更加重視生活方式調(diào)整在GERD治療中的作用；重申長(zhǎng)期抑酸治療可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)及藥物之間的相互作用，提醒高危人群警惕艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)及可能的藥物相互作用。除此以外，更新的亮點(diǎn)在于藥物治療和內(nèi)鏡、手術(shù)治療方面。

首先，新共識(shí)在藥物治療方面新增了P-CAB治療相關(guān)推薦。1982年先靈葆雅公司研究發(fā)現(xiàn)唑吡啶化合物SCH28080可通過競(jìng)爭(zhēng)性靶向抑制H-K-ATP酶中鉀離子的活性抑制動(dòng)物和人的胃酸分泌，盡管后期因肝毒性問題關(guān)于SCH28080的臨床研究被迫中止，但其仍為醫(yī)藥界研發(fā)新型、高效抑酸藥物拉開序幕，其咪唑吡啶類衍生物、咪唑萘啶類衍生物、咪唑噻吩吡啶類衍生物、喹諾酮類衍生物、吡咯吡啶類衍生物、嘧啶類衍生物和吡咯類衍生物相繼被開發(fā)、研究。這些與鉀離子結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)并抑制胃酸分泌的化合物被稱為P-CAB。經(jīng)過多階段的研究，最終瑞伐拉贊、沃諾拉贊成功上市，其可同時(shí)抑制激活及靜息狀態(tài)質(zhì)子泵，首劑即可達(dá)到最大抑酸效果，一經(jīng)面世即帶來(lái)全面優(yōu)于PPI的強(qiáng)效抑酸作用，為臨床帶來(lái)了GERD治療新選擇[11]。故此，新共識(shí)將GERD治療首選藥物由“PPI”調(diào)整為“PPI或P-CAB”；同時(shí)，因P-CAB強(qiáng)大的抑酸效果及較高的黏膜愈合率，新共識(shí)刪除“重度食管炎患者PPI劑量應(yīng)加倍”的推薦，且將GERD治療療程由“至少8周”調(diào)整為“4～8周”。除此以外，新共識(shí)依然強(qiáng)調(diào)當(dāng)單劑量抑酸治療無(wú)效時(shí)可改為雙倍劑量、一種抑酸藥無(wú)效時(shí)可換用另外一種；將維持治療分為按需治療及長(zhǎng)期治療，并將P-CAB納入維持治療首選藥物，按需治療適應(yīng)證為抑酸藥初治有效的非糜爛性胃食管反流病和洛杉磯分級(jí)A級(jí)/B級(jí)的輕度食管炎，長(zhǎng)期治療適應(yīng)證為抑酸劑停藥后復(fù)發(fā)、洛杉磯分級(jí)為C級(jí)/D級(jí)的重度食管炎。其次，新共識(shí)在藥物治療方面肯定了抗酸劑及促動(dòng)力藥對(duì)緩解GERD癥狀的療效。相關(guān)研究表明，抗酸劑可快速緩解GERD患者燒心癥狀[1]，促動(dòng)力藥聯(lián)用PPI在緩解癥狀方面較單用PPI更有效[12]。因此，首次將“抗酸劑可快速緩解反流癥狀”、“促動(dòng)力藥聯(lián)用抑酸藥對(duì)緩解GERD癥狀可能有效”納入共識(shí)意見。但不建議長(zhǎng)期使用抗酸劑、并刪除其作為維持治療可選藥物的推薦。

GERD內(nèi)鏡治療主要包括射頻消融術(shù)、經(jīng)口無(wú)切口胃底折疊術(shù)及抗反流黏膜切除術(shù)等。隨著相關(guān)研究的逐步增多，新共識(shí)更正了2014年共識(shí)“內(nèi)鏡治療的長(zhǎng)期有效性尚待進(jìn)一步研究”的觀點(diǎn)，首次提出“射頻消融術(shù)可改善患者癥狀、長(zhǎng)期療效較好”。胃底折疊術(shù)是GERD手術(shù)治療最經(jīng)典、最有效的抗反流手術(shù)方式。與2014年共識(shí)相比，新共識(shí)更加認(rèn)可了胃底折疊術(shù)對(duì)GERD的治療效果，首次明確指出其療效確切，推薦長(zhǎng)期抑酸治療依從性差的患者可行胃底折疊術(shù)。磁環(huán)括約肌增強(qiáng)術(shù)是新興的、通過將磁珠環(huán)放置于胃食管交界處以增強(qiáng)其屏障功能的抗反流術(shù)式，短期研究及Meta分析表明，其在緩解反流癥狀方面優(yōu)于PPI、在減少PPI使用及改善患者生活質(zhì)量方面不劣于胃底折疊術(shù)，但尚缺乏長(zhǎng)期隨訪研究，故新共識(shí)未就此達(dá)成共識(shí)。

4 GERD并發(fā)癥

巴雷特食管和食管狹窄是GERD重要的并發(fā)癥。巴雷特食管指的是食管遠(yuǎn)端黏膜正常復(fù)層鱗狀上皮被化生的柱狀上皮所替代，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管鱗狀上皮/柱狀上皮交界線相對(duì)于胃食管結(jié)合部上移。其診斷依賴于內(nèi)鏡及病理學(xué)檢查，且根據(jù)組織類型可分為腸黏膜上皮化生、胃底腺黏膜化生和賁門腺黏膜化生3種類型。因其有發(fā)展成為食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，存在異型增生者風(fēng)險(xiǎn)更高，新共識(shí)在伴有異型增生的巴雷特食管患者的隨訪及治療推薦上態(tài)度更加積極：對(duì)于合并低級(jí)別異型增生者，將“第1年每6個(gè)月內(nèi)鏡復(fù)查1次，若無(wú)進(jìn)展，改為每年復(fù)查1次”的推薦改為“密切隨訪，或行內(nèi)鏡下切除/消融治療”；對(duì)于伴有高級(jí)別異型增生和早期食管癌者，建議在對(duì)病變浸潤(rùn)情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)等行綜合評(píng)估的基礎(chǔ)上行內(nèi)鏡下切除治療，不符合內(nèi)鏡治療指征者考慮外科手術(shù)治療。同時(shí)，相關(guān)研究表明，食管炎特別是重度食管炎的存在可能影響巴雷特食管的診斷，故此，新共識(shí)重申“反流性食管炎尤其是重度食管炎患者，治療后應(yīng)定期隨訪”，以除外巴雷特食管。GERD患者食管慢性炎癥、尤其是潰瘍性炎癥可致瘢痕形成及食管狹窄，導(dǎo)致吞咽困難等癥狀。臨床上GERD并發(fā)食管狹窄的主要治療方法包括探條或氣囊擴(kuò)張治療，而抑酸治療可顯著改善食管狹窄的復(fù)發(fā)率，因此，新共識(shí)依然強(qiáng)調(diào)合并食管狹窄者擴(kuò)張治療后需維持治療，除PPI外，P-CAB提供了維持治療的新選擇。

5 難治性GERD

難治性GERD的定義尚未統(tǒng)一，爭(zhēng)論的焦點(diǎn)在于PPI的劑量以及治療時(shí)間。2014年共識(shí)基于“GERD療程至少8周”的推薦，將雙倍劑量PPI治療8～12周癥狀無(wú)明顯改善者定義為難治性GERD。新共識(shí)難治性GERD的定義亦與推薦療程一致，即為雙倍劑量抑酸劑治療8周后反流、燒心無(wú)明顯改善者。此外，新共識(shí)與2014年共識(shí)一致，均認(rèn)為引起癥狀難治的原因有多種，除需首先檢查患者依從性問題，還需行內(nèi)鏡檢查除外其他胃食管疾病、行食管高分辨率測(cè)壓了解食管動(dòng)力狀態(tài)、行食管阻抗-pH監(jiān)測(cè)鑒別食管高敏感及功能性燒心等，同時(shí)優(yōu)化PPI的使用或更換P-CAB，而經(jīng)嚴(yán)格篩選的存在反流證據(jù)的患者建議權(quán)衡利弊后可行手術(shù)或內(nèi)鏡下抗反流治療。而食管裂孔疝是單劑量抑酸藥治療失敗的主要危險(xiǎn)因素之一，合并食管裂孔疝的GERD患者經(jīng)單劑量PPI治療4周后仍有高達(dá)46.8%的患者反流監(jiān)測(cè)呈陽(yáng)性[13]。故此，2014年共識(shí)推薦合并食管裂孔疝的GERD患者PPI劑量通常應(yīng)加倍，新共識(shí)亦強(qiáng)調(diào)，若常規(guī)劑量PPI治療GERD合并食管裂孔疝者效果欠佳，可改為加倍劑量。

新共識(shí)在2014年共識(shí)的基礎(chǔ)上，延續(xù)了癥狀及傳統(tǒng)診斷方法部分，對(duì)新的診斷及評(píng)價(jià)方法進(jìn)行了闡述；新增了新型抑酸藥物P-CAB治療GERD的臨床研究證據(jù)以及相關(guān)推薦；更加認(rèn)可了抗反流的內(nèi)鏡手術(shù)及外科手術(shù)對(duì)GERD的療效；GERD并發(fā)癥以及難治性GERD的處理依然是臨床面臨的重點(diǎn)及難點(diǎn)，新共識(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)并發(fā)癥的隨訪及治療應(yīng)當(dāng)更加積極，而針對(duì)難治性GERD患者需進(jìn)一步詳細(xì)檢查及評(píng)估，制定個(gè)體化治療策略。