賈媛媛，高云青

（江蘇省淮安市婦幼保健院不孕不育科，江蘇 淮安 223000）

卵巢高反應(yīng)是接受體外受精- 胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET）/ 卵 胞 漿 內(nèi) 單 精 子注 射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI） 的 患 者在進(jìn)行控制性超促排卵的過程中，其卵巢對(duì)促性腺激素（gonadotropins，Gn）產(chǎn)生的異常敏感反應(yīng)。這類患者存在的高水平血清雌二醇及多卵泡發(fā)育的現(xiàn)象易導(dǎo)致其發(fā)生卵 巢 過 度 刺 激 綜 合 征（ovarian hyperstimulate syndrome，OHSS），可影響其臨床妊娠結(jié)局[1]。因此，在這類患者進(jìn)行控制性超促排卵的過程中，為其使用恰當(dāng)?shù)拇倥怕逊桨笇?duì)于保障其妊娠結(jié)局，避免其發(fā)生中重度OHSS 尤為重要[2]。以往臨床上多采用促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）激動(dòng)劑長方案對(duì)這類患者進(jìn)行治療，但治療后其中重度OHSS 的發(fā)生率較高[3]。本研究主要是探討GnRH 拮抗劑方案在進(jìn)行IVF-ET/ICSI 的卵巢高反應(yīng)患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年12 月期間在江蘇省淮安市婦幼保健院生殖中心進(jìn)行IVF-ET/ICSI 的120 例卵巢高反應(yīng)患者為研究對(duì)象。本次研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)：1）具備進(jìn)行IVF-ET/ICSI 的適應(yīng)證。2）獲卵數(shù)≥15 枚。3）其不孕的原因?yàn)榕怕颜系K、輸卵管因素、盆腔因素、男方或雙方因素。其排除標(biāo)準(zhǔn)：1）夫妻雙方的臨床資料不全。2）合并有嚴(yán)重的輸卵管積水、宮腔粘連或子宮內(nèi)膜異位癥。根據(jù)所采用促排卵方案的不同將120 例患者均分為拮抗劑組和激動(dòng)劑組。拮抗劑組60 例患者的平均年齡為（30.7±2.4）歲；其不孕的平均病程為（3.2±1.2）年；其平均的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）為（25.8±1.1）kg/m2。激 動(dòng)劑組60 例患者的平均年齡為（30.5±2.6）歲；其不孕的平均病程為（3.4±1.2）年；其平均的BMI 為（25.6±1.2）kg/m2。兩組患者的基線資料相比，P＞0.05，具有可比性。

1.2 方法

采用GnRH 拮抗劑方案對(duì)拮抗劑組患者進(jìn)行治療。方法為：在患者月經(jīng)周期的第2 天，用啟動(dòng)劑量的Gn（如麗申寶、普麗康或果納芬）對(duì)其進(jìn)行治療。用藥5 d 后，應(yīng)用B超技術(shù)監(jiān)測(cè)患者卵泡的發(fā)育情況及激素指標(biāo)，并根據(jù)其具體情況調(diào)整用藥量。當(dāng)患者的優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育至直徑12 mm 以上（含12 mm），或其血清雌二醇（estradiol，E2）的水平≥300 pg/mL，或其黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的含量≥10 IU/L 時(shí)，為其添加拮抗劑（藥品名：加尼瑞克，由美國默沙東公司生產(chǎn)，用法：皮下注射，0.25 mg/d），直至絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）扳機(jī)日。采用GnRH 激動(dòng)劑長方案對(duì)激動(dòng)劑組患者進(jìn)行治療。方法為：在患者前次月經(jīng)的黃體中期，為其注射長效GnRH激動(dòng)劑抑制劑（藥品名：達(dá)菲林，由法國益普生公司生產(chǎn)，用法：皮下注射，1 mg/d）。在患者月經(jīng)周期的第2 至第3 天，或其前次月經(jīng)周期的第21 天、排卵后第7 天，或?qū)ζ溥M(jìn)行藥物預(yù)處理的第18 至第20 天，開始為其注射GnRH 激動(dòng)劑，直至其達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)（E2＜183.5 pmol/L，LH ＜5 IU/L，卵泡刺激素＜5 IU/L，子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，且無卵巢功能性囊腫）。同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行陰道B 超檢查，了解其竇卵泡的數(shù)量及子宮內(nèi)膜的基礎(chǔ)狀態(tài)?；颊呷粑催_(dá)到垂體降調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)，2 天后對(duì)其進(jìn)行復(fù)測(cè)，直至其達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)后，再開始為其加用Gn，促進(jìn)其卵泡的生長。Gn 的啟動(dòng)劑量為100 ～300 IU/d，需根據(jù)患者的年齡、BMI、卵巢反應(yīng)性及卵巢儲(chǔ)備確定其Gn 的具體劑量。用藥4 ～5 d 后，根據(jù)患者卵泡的發(fā)育情況及激素的水平調(diào)整其Gn 的劑量，直至HCG 扳機(jī)日。對(duì)兩組患者均進(jìn)行B 超檢查，當(dāng)其至少有3 個(gè)卵泡的直徑≥17 mm，或有2 個(gè)卵泡的直徑≥18 mm，且至少有60%卵泡的直徑≥15 mm 時(shí)，在檢查的當(dāng)晚扳機(jī)。用5000 IU 的HCG 或0.25 mg 的重組HCG 扳機(jī)，在扳機(jī)36 h后為患者取卵。需要注意的是，因兩組患者的獲卵數(shù)均超過15 枚，存在發(fā)生中重度OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)，故取消對(duì)其進(jìn)行胚胎新鮮周期移植的計(jì)劃。對(duì)于年齡在35 歲以下的患者，若第3天其優(yōu)質(zhì)胚胎的數(shù)量≥2 ～4 枚，建議對(duì)其進(jìn)行全囊胚培養(yǎng)后再進(jìn)行胚胎冷凍。在胚胎的復(fù)蘇周期，對(duì)兩組患者均進(jìn)行人工周期內(nèi)膜準(zhǔn)備。采用達(dá)芙通、雪諾酮或黃體酮或安琪坦等藥物對(duì)兩組患者進(jìn)行黃體支持，直至其完成胚胎移植后2周，對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)孕。患者若妊娠，則繼續(xù)為其用藥至孕10 周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后，對(duì)比兩組患者相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)（包括Gn的用量、Gn 的使用天數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及冷凍胚胎數(shù)）、中重度OHSS 的發(fā)生情況及臨床妊娠結(jié)局（包括移植胚胎數(shù)、囊胚率、臨床妊娠率、胚胎種植率及流產(chǎn)率）。受精率（%）=受精卵數(shù)/總獲卵數(shù)×100%。優(yōu)質(zhì)胚胎率（%）=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/ 正常受精卵裂胚胎數(shù)×100%。囊胚率（%）=形成囊胚數(shù)/ 囊胚培養(yǎng)胚胎數(shù)×100%。臨床妊娠率（%）=臨床妊娠周期數(shù)/ 移植周期數(shù)×100%。胚胎種植率（%）=著床胚胎數(shù)/ 移植胚胎數(shù)×100%。流產(chǎn)率（%）= 流產(chǎn)周期數(shù)/ 臨床妊娠周期數(shù)×100%。臨床妊娠：指進(jìn)行移植術(shù)后28 d，對(duì)患者進(jìn)行B 超檢查的結(jié)果可見其宮腔內(nèi)有孕囊。流產(chǎn)：指在孕28 周前發(fā)生的流產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的對(duì)比

與激動(dòng)劑組患者相比，拮抗劑組患者Gn 的用量及使用天數(shù)均較少，P＜0.05。兩組患者的獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及冷凍胚胎數(shù)相比，P＞0.05。詳見表1。

表1 兩組患者相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的對(duì)比（± s）

表1 兩組患者相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的對(duì)比（± s）

指標(biāo) 激動(dòng)劑組（n=60） 拮抗劑組（n=60） P 值Gn 用量（mg） 1780±30.5 1350±20.6 0.006 Gn 使用天數(shù)（d） 12.2±1.2 10.6±1.3 0.002獲卵數(shù)（枚） 21.3±2.3 20.1±2.0 0.056受精率（%） 73.5±2.3 72.3±2.6 0.125優(yōu)質(zhì)胚胎率（%） 60.5±4.6 59.6±4.2 0.362冷凍胚胎數(shù)（枚） 6.8±1.2 7.1±1.3 0.053

2.2 兩組患者中重度OHSS 發(fā)生情況的對(duì)比

拮抗劑組60 例患者中重度OHSS 的發(fā)生率為8.3%（5/60），激動(dòng)劑組60 例患者中重度OHSS 的發(fā)生率為16.7%（10/60），二者相比，P＜0.05。

2.3 兩組患者臨床妊娠結(jié)局的對(duì)比

兩組患者的移植胚胎數(shù)、囊胚率、臨床妊娠率、胚胎種植率及流產(chǎn)率相比，P＞0.05。詳見表2。

表2 兩組患者臨床妊娠結(jié)局的對(duì)比

3 討論

卵巢高反應(yīng)是指在用輔助生殖技術(shù)促排卵的過程中，患者的卵巢對(duì)常規(guī)劑量的Gn 較為敏感所出現(xiàn)的反應(yīng)。出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)的患者主要的臨床表現(xiàn)為血清E2的水平較高、多個(gè)卵泡募集和發(fā)育、類固醇類指標(biāo)異常增高等。

目前，臨床上對(duì)如何定義卵巢高反應(yīng)尚未達(dá)成共識(shí)。主流觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)患者在扳機(jī)日出現(xiàn)血清E2的水平＞3000 pg/mL（或＞5000 pg/mL），或其獲卵數(shù)＞15 枚，均可認(rèn)定其發(fā)生卵巢高反應(yīng)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，為發(fā)生卵巢高反應(yīng)的患者選擇合適的超促排卵方案可有效地減少其OHSS 的發(fā)生。GnRH 激動(dòng)劑長方案具有使用后患者卵泡發(fā)育的同步性好、妊娠結(jié)局優(yōu)、臨床應(yīng)用時(shí)間長等特點(diǎn)，是最為成熟的促排卵方案，也是發(fā)生卵巢高反應(yīng)的患者首選的治療方案[5]。但使用該方案后，患者OHSS 的發(fā)生率較高，尤其是進(jìn)行新鮮周期移植的患者。這類患者若發(fā)生遲發(fā)性O(shè)HSS，可對(duì)其妊娠結(jié)局造成較大的影響，嚴(yán)重者甚至需終止妊娠。

近年來，GnRH 拮抗劑方案成為輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。該方案具有應(yīng)用的人群廣、用法簡(jiǎn)單、Gn 的用量少、使用的天數(shù)短等優(yōu)點(diǎn)。但該方案在我國的應(yīng)用時(shí)間較短，尚處于積累臨床經(jīng)驗(yàn)的階段。研究發(fā)現(xiàn)，為用輔助生殖技術(shù)進(jìn)行超促排卵的患者應(yīng)用GnRH 拮抗劑方案后，其可產(chǎn)生Gn 拮抗效應(yīng)，但不產(chǎn)生垂體過度抑制作用，故可降低其OHSS 的發(fā)生率。不過，應(yīng)用GnRH 拮抗劑方案后，患者卵泡發(fā)育的同步性較差，需具有一定臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生把握好Gn 的啟動(dòng)劑量，以免使其發(fā)生卵巢高反應(yīng)或卵巢反應(yīng)不良。另外，隨著胚胎玻璃化冷凍技術(shù)的發(fā)展，可利用GnRH 拮抗劑方案結(jié)合全胚冷凍技術(shù)擇期對(duì)患者進(jìn)行復(fù)蘇周期移植，使其獲得與使用GnRH 激動(dòng)劑長方案相當(dāng)?shù)呐R床妊娠結(jié)局。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，用GnRH 拮抗劑方案對(duì)接受IVF-ET/ICSI 的過程中出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)的患者進(jìn)行治療可減少其Gn 的用量和使用天數(shù)，降低其中重度OHSS 的發(fā)生率，且不影響且臨床妊娠率。