李昭緣，齊瑞，姜林鴻，趙莉娟，張建忠

腦卒中后失語癥(post stroke aphasia，PSA)是由左側(cè)大腦語言相關(guān)網(wǎng)絡皮層及皮層下結(jié)構(gòu)損傷導致的，對語言成分的解碼和編碼能力受損，表現(xiàn)為語言的表達和理解能力受損或者喪失的一種疾病[1-2]，失語癥在卒中后急性期發(fā)病率高達15%～42%[3]。卒中后患者出現(xiàn)語言功能障礙后，在一定程度會造成患者情緒低落、生活質(zhì)量下降，進而降低社會參與度[4]。臨床上針對失語癥常見的治療手段包括常規(guī)言語康復訓練、計算機輔助治療、中藥、針刺等，但這些方案治療周期長，療效進展緩慢，因此在臨床應用中具有一定的局限性。

非侵入性刺激技術(shù)作為一種新興治療手段，目前在改善腦卒中患者各個功能方面具有突出療效，其中包括改善語言功能[5]。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為這種治療方法之一，已在PSA患者的治療中表現(xiàn)出不錯的治療效果[6]。該療法主要通過磁刺激調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性[7]，其中研究指出低頻重復經(jīng)顱磁刺激(low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS)(≤1Hz)可抑制皮層神經(jīng)活動，相反，高頻重復經(jīng)顱磁刺激(high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS)(>1Hz)可興奮皮層神經(jīng)活動[8]。相關(guān)研究認為，減少右半球?qū)ψ髠?cè)受累半球的過度抑制，可促進語言網(wǎng)絡功能的重塑[9]，故通過抑制右半球同源區(qū)可以改善過度抑制[10]。也是基于這一理論基礎(chǔ)，目前大量與PSA的相關(guān)臨床研究以LF-rTMS為主。雖然，大部分臨床試驗證實了LF-rTMS治療PSA的有效性，但也有小部分呈現(xiàn)陰性結(jié)果[11- 12]。這種研究結(jié)果的差異可能與刺激策略不一致、試驗設(shè)計不嚴謹、樣本量少等因素密切相關(guān)。因此，關(guān)于rTMS治療PSA的效性證據(jù)十分有限，故筆者通過納入rTMS刺激方案一致，試驗設(shè)計嚴謹?shù)南嚓P(guān)RCT研究，來進一步評估LF-rTMS對PSA患者語言功能的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 ①研究設(shè)計：LF-rTMS對PSA患者語言功能干預效果的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，包括發(fā)表在國內(nèi)外的所有相關(guān)研究。②研究對象：診斷符合1996年第四屆國際腦血管疾病學術(shù)會議制定的診斷標準或類似標準[13]，并經(jīng)頭顱CT或者MRI檢查確診為腦卒中；左側(cè)大腦半球卒中(包括腦梗死和腦出血)；通過失語癥相關(guān)評估量表被診斷為失語癥患者。③干預措施：2組受試者皆給予常規(guī)言語康復訓練，其中試驗組LF-rTMS作為干預治療，而對照組則采用LF-rTMS假刺激治療。④結(jié)局指標：采用失語癥相關(guān)評估量表，包括西方失語癥成套測驗(the western aphasia battery，WAB)；波士頓命名測驗(Boston diagnostic aphasiaexamination，BDAE)；亞琛失語檢查法(achen aphasia test，AAT)；計算機圖片命名測試(Computerized pucture naming test，CPNT)。⑤排除標準：其他疾病導致的失語，包括腦腫瘤、嚴重的感染等；動物試驗；rTMS刺激參數(shù)非低頻或者高低頻聯(lián)合作用于同一受試者；rTMS刺激部位非右側(cè)大腦半球；試驗設(shè)計不嚴謹，非隨機對照試驗；重復發(fā)表或文獻數(shù)據(jù)無法獲?。痪C述、會議報告、文摘等。

1.2 方法 ①檢索策略：通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Embase、Cochrane library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索詞采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。文獻檢索時限限定為從建庫至2020年11月。中文檢索詞包括失語、語言、重復經(jīng)顱磁刺激等。以知網(wǎng)為例，具體檢索策略如下：(“失語”O(jiān)R “語言”O(jiān)R“交流”)AND(“重復經(jīng)顱磁刺激”O(jiān)R“TMS”O(jiān)R“重復性經(jīng)顱磁刺激”O(jiān)R“經(jīng)顱重頻磁刺激”)。英文檢索詞包括aphasia、repetitive transcranial magnetic stimulation、randomized controlled trial等。以Pubmed為例，具體檢索策略如下：(aphasia[Title/Abstract]) OR (primary progressive aphasia[Title/Abstract]) OR (language dysfunction[Title/Abstract]) OR (language disorders[Title/Abstract]) AND (repetitive transcranial magnetic stimulation[Title/Abstract]) OR (rTMS[Title/Abstract]) OR (Magnetic Stimulation,Transcranial[Title/Abstract]) OR (Magnetic Stimulations, Transcranial[Title/Abstract]) OR (Magnetic Stimulations, Transcranial[Title/Abstract]) OR (Stimulations, Transcranial Magnetic[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulations[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulation, Single Pulse[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulation, Paired Pulse[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulation, Repetitive[Title/Abstract]) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract])。②文獻篩選和數(shù)據(jù)提?。何墨I篩選過程共分為兩輪，皆由兩名具有循證醫(yī)學學習經(jīng)歷的研究人員完成，第一輪通過閱讀題目和摘要，依據(jù)納入和排除標準初步篩選相關(guān)文獻，若符合納入標準，初步納入。第二輪通過對初篩的文獻進一步閱讀全文，再次精準篩選，對最終完全符合要求的文獻提取相關(guān)數(shù)據(jù)。兩名研究人員對數(shù)據(jù)進行獨立提取，提取信息包括：①文獻基本信息、發(fā)表年份、樣本量；②受試者年齡、病程、病變部位、失語類型；③干預措施、干預時間；④結(jié)局指標。提取結(jié)束后對數(shù)據(jù)進行交叉核對，若觀點不一致時，交由第三名研究者進行裁決。

1.3 質(zhì)量評價 采用Cochrane推薦的偏倚風險評估方法對偏倚風險進行評估[14]，包括：隨機序列生成；分配序列隱藏；對受試者和工作人員實施盲法；對結(jié)局盲法的評估；不完整結(jié)果數(shù)據(jù)；選擇性的結(jié)果報告；其他偏倚來源。另采用物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫(physiotherapy evidence database scale，PEDro)量表對文獻質(zhì)量進行評價[15]。文獻質(zhì)量評價由兩名研究人員獨立打分。

1.4 統(tǒng)計學分析 使用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析，因各研究之間失語癥評定量表的不同導致結(jié)局指標之間均數(shù)的差異性，故使用標準化均數(shù)差及95%的置信區(qū)間表示。通過檢驗研究間的異質(zhì)性，若P>0.1且I2<50，說明各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型，若P<0.1且I2≥50，說明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。當納入文獻數(shù)量n≥10時，采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過對數(shù)據(jù)庫的檢索，共檢索出文獻373篇，其中中文文獻158篇，英文文獻215篇，經(jīng)過篩選，共納入文獻11篇，其中中文文獻1篇，英文文獻10篇，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 納入的11篇文獻中[16-22]，共計受試者301例，其中對照組145例接受rTMS假刺激治療結(jié)合常規(guī)言語康復訓練治療，試驗組156例接受LF-rTMS治療結(jié)合常規(guī)言語康復訓練，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane推薦的偏倚風險評估方法進行偏倚風險評估。納入文獻的偏倚風險結(jié)果及各研究偏倚所占情況比見圖2，3。另采用PDEro對納入文獻進行質(zhì)量評價，11篇文獻中，高質(zhì)量文獻7篇，中等質(zhì)量文獻4篇，低質(zhì)量文獻0篇，文獻質(zhì)量評價見表2。

表2 納入研究的PEDro評分

圖2 納入研究的偏倚風險項目百分比

圖3 偏倚風險分析圖

2.3 Meta分析

2.3.1 聽理解 共納入8篇文獻，共計207例PSA患者。各研究間存在較小的異質(zhì)性(P=0.34，I2=12%)，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組聽理解評分顯著高于對照組(SMD=0.37，95%CI(0.07,0.67)，Z=2.40，P<0.05)，且差異具有統(tǒng)計學意義。見圖4。

圖4 LF-rTMS對PSA患者聽理解評分的影響

2.3.2 復述 共納入8篇文獻，共計207例PSA患者。各研究間存在較小的異質(zhì)性(P=0.34，I2=12%)，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組復述評分顯著高于對照組(SMD=0.36，95%CI(0.09,0.64)，Z=2.56，P<0.05)，且差異具有統(tǒng)計學意義。見圖5。

圖5 LF-rTMS對PSA患者復述評分的影響

2.3.3 命名 共納入11篇文獻，共計301例PSA患者。各研究間存在較小的異質(zhì)性(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組命名評分顯著高于對照組(SMD=0.40，95%CI(0.17,0.63)，Z=3.41，P<0.01)，且差異具有統(tǒng)計學意義。見圖6。

圖6 LF-rTMS對PSA患者命名評分的影響

2.4 發(fā)表偏倚 對PSA患者的三項語言功能進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖圖形基本對稱，因此無明顯發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 聽理解、復述、命名漏斗圖

3 討論

3.1 Meta分析優(yōu)勢和局限性 本研究的優(yōu)勢性：受試者均為左側(cè)大腦半球卒中并伴有失語癥的患者，且rTMS干預方案具有一致性；對照組均采用假rTMS刺激，保證了所納入RCT試驗設(shè)計的嚴謹性。對PSA患者語言能力中的亞項，包括：聽理解、復述、命名進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，可以更精準評價PSA患者語言功能的改善情況；本研究對建庫至2020年11月文獻進行檢索，與已發(fā)表的類似Meta分析相比更新了納入文獻。本研究的局限性：本研究僅納入了公開數(shù)據(jù)的中英文文獻，可能存在漏檢；本研究納入符合要求的文獻數(shù)量較少，樣本量偏小，且rTMS刺激時間、強度不完全一致，需要更進一步的深入研究；本研究僅對治療療程結(jié)束后的即刻語言功能評估結(jié)果進行統(tǒng)計分析，未對rTMS治療PSA的遠期效益進行進一步探索。

3.2 rTMS機制研究 早期關(guān)于PSA的恢復機制，依賴于“大腦重塑”理論[26]，即中樞損傷后會引起腦區(qū)解剖學結(jié)構(gòu)明確病變，如果患者有逐漸恢復趨勢，這就意味著其他完整的腦區(qū)部分代償了受損腦區(qū)的相關(guān)功能[27]。目前認為影響語言機制的皮質(zhì)區(qū)主要包括Broca區(qū)、頂葉的后下區(qū)和顳葉的后部，輔助運動區(qū)，右利手語言能力通常由左側(cè)優(yōu)勢半球所控制。早期功能fMRI成像研究已經(jīng)證明，簡單的語義任務也可以激活以上大部分腦區(qū)[28]。然而單個腦區(qū)在語言功能中所發(fā)揮的作用并不明朗，通常這些腦區(qū)的病變并不會引起某種典型類型的失語癥。但是在其他機制的研究中，在右側(cè)大腦半球同時也發(fā)現(xiàn)了Wernicke和Broca的區(qū)域同源激活區(qū)，但與相對應的左側(cè)大腦半球激活區(qū)域相比范圍較小。與此同時，一些右利手受試者在同一任務中表現(xiàn)出強烈的雙側(cè)激活，而另一些受試者僅變現(xiàn)表現(xiàn)為左側(cè)半球激活[29]。由此可見語言相關(guān)腦功能網(wǎng)絡是個復雜的系統(tǒng)。近年來，有大量研究證明，rTMS對PSA患者具有積極的治療作用[30]。其作用機制主要依賴于PSA患者左右兩側(cè)大腦半球語言功能恢復過程[31]。語言功能恢復的神經(jīng)機制包括“代償模式”和“半球間競爭模式”?！按鷥斈Ｊ健笔侵覆≡钪獾哪X區(qū)通過神經(jīng)元的再募集對受損腦區(qū)功能的代償[32]。“半球競爭模式”則是在正常生理條件下，人的左右大腦半球受胼胝體的相互抑制，處于動態(tài)平衡過程，當語言支配半球受損時，左半球?qū)τ野肭虻囊种谱饔脺p弱，右半球的興奮性增加，從而產(chǎn)生對受累半球的異常抑制[33]。LF-rTMS常用于抑制皮質(zhì)興奮性，而HF-rTMS常用于促進皮質(zhì)興奮性[34-35]，因此rTMS可通過調(diào)節(jié)不同參數(shù)來促進“代償模式”或改善“半球間競爭模式”，從而幫助大腦半球進行語言功能網(wǎng)絡重塑。但Di[32]認為以上兩種機制都不足以解釋臨床上腦卒中患者復雜的功能恢復過程，因此提出了“雙向平衡”恢復模式，即卒中后哪種腦區(qū)的恢復模式占優(yōu)勢與大腦的結(jié)構(gòu)保留度密切相關(guān)，結(jié)構(gòu)保留度高以半球競爭模式為主，結(jié)構(gòu)保留度低則以代償模式為主。因此要達到可觀的臨床療效，準確評估患者的病情，選擇合適的rTMS刺激部位、頻率及強度至關(guān)重要[37]。目前關(guān)于不同頻率rTMS治療失語癥的研究中，rTMS以單部位、低頻刺激為主，而對不同頻率的刺激模式進行療效對比的研究較少見[38]。Hu對非流利性失語患者進行HF-rTMS和LF-rTMS療效對比的小樣本研究，發(fā)現(xiàn)HF-rTMS和LF-rTMS的干預均有利于促進患者的語言功能恢復，但是LF-rTMS可以產(chǎn)生即刻效應并存在遠期治療效果，而HF-rTMS只具有遠期療效，并且治療效果較LF-rTMS差[18]。Dual首次對早期PSA患者進行rTMS雙側(cè)半球刺激治療，發(fā)現(xiàn)這種刺激策略對于語言功能包括復述、命名、聽理解及失語癥嚴重程度都有明顯改善，并且遠期療效持續(xù)2個月[39]。

3.3 rTMS的局限性 rTMS雖然廣泛應用于腦卒中患者的康復治療中，并具有不錯的發(fā)展?jié)摿?，但依舊存在局限性。首先，前期相關(guān)研究都為小樣本研究，雖然有部分學者證明了LF-rTMS對PSA患者語言功能的短期治療效果[40]，但對rTMS改善語言功能的遠期療效仍缺乏大樣本的臨床研究。其次，HF-rTMS治療PSA的相關(guān)研究較為匱乏，因此無法確定HF-rTMS治療PSA的臨床療效。另外，PSA患者語言功能的恢復是動態(tài)過程，發(fā)病后不同階段左右大腦半球的激活與代償狀態(tài)不同[41]，并與多種因素息息相關(guān)，包括腦卒中的面積、部位、失語癥的類型等，但目前臨床研究尚未做到很好的把控這些混雜因素，這些都將作為rTMS治療PSA的未來研究方向。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，LF-rTMS對PSA患者的語言功能具有積極的治療作用，其中對聽理解和復述能力改善較為明顯，而對命名能力卻無明顯改善效果，還需進一步相關(guān)臨床研究進行證實。未來應該進行大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床研究，并把控好混雜因素，對同種類型的PSA患者進行分層研究，尋找最佳刺激策略。另外，可以延長隨訪時間，探索獲得最佳遠期療效的時間節(jié)點，為臨床rTMS治療PSA提供更多的醫(yī)學證據(jù)及指導意見。