李昭緣，齊瑞，姜林鴻，趙莉娟，張建忠

腦卒中后失語癥(post stroke aphasia，PSA)是由左側(cè)大腦語言相關(guān)網(wǎng)絡(luò)皮層及皮層下結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致的，對(duì)語言成分的解碼和編碼能力受損，表現(xiàn)為語言的表達(dá)和理解能力受損或者喪失的一種疾病[1-2]，失語癥在卒中后急性期發(fā)病率高達(dá)15%～42%[3]。卒中后患者出現(xiàn)語言功能障礙后，在一定程度會(huì)造成患者情緒低落、生活質(zhì)量下降，進(jìn)而降低社會(huì)參與度[4]。臨床上針對(duì)失語癥常見的治療手段包括常規(guī)言語康復(fù)訓(xùn)練、計(jì)算機(jī)輔助治療、中藥、針刺等，但這些方案治療周期長，療效進(jìn)展緩慢，因此在臨床應(yīng)用中具有一定的局限性。

非侵入性刺激技術(shù)作為一種新興治療手段，目前在改善腦卒中患者各個(gè)功能方面具有突出療效，其中包括改善語言功能[5]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為這種治療方法之一，已在PSA患者的治療中表現(xiàn)出不錯(cuò)的治療效果[6]。該療法主要通過磁刺激調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性[7]，其中研究指出低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS)(≤1Hz)可抑制皮層神經(jīng)活動(dòng)，相反，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS)(>1Hz)可興奮皮層神經(jīng)活動(dòng)[8]。相關(guān)研究認(rèn)為，減少右半球?qū)ψ髠?cè)受累半球的過度抑制，可促進(jìn)語言網(wǎng)絡(luò)功能的重塑[9]，故通過抑制右半球同源區(qū)可以改善過度抑制[10]。也是基于這一理論基礎(chǔ)，目前大量與PSA的相關(guān)臨床研究以LF-rTMS為主。雖然，大部分臨床試驗(yàn)證實(shí)了LF-rTMS治療PSA的有效性，但也有小部分呈現(xiàn)陰性結(jié)果[11- 12]。這種研究結(jié)果的差異可能與刺激策略不一致、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量少等因素密切相關(guān)。因此，關(guān)于rTMS治療PSA的效性證據(jù)十分有限，故筆者通過納入rTMS刺激方案一致，試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南嚓P(guān)RCT研究，來進(jìn)一步評(píng)估LF-rTMS對(duì)PSA患者語言功能的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 ①研究設(shè)計(jì)：LF-rTMS對(duì)PSA患者語言功能干預(yù)效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，包括發(fā)表在國內(nèi)外的所有相關(guān)研究。②研究對(duì)象：診斷符合1996年第四屆國際腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)或類似標(biāo)準(zhǔn)[13]，并經(jīng)頭顱CT或者M(jìn)RI檢查確診為腦卒中；左側(cè)大腦半球卒中(包括腦梗死和腦出血)；通過失語癥相關(guān)評(píng)估量表被診斷為失語癥患者。③干預(yù)措施：2組受試者皆給予常規(guī)言語康復(fù)訓(xùn)練，其中試驗(yàn)組LF-rTMS作為干預(yù)治療，而對(duì)照組則采用LF-rTMS假刺激治療。④結(jié)局指標(biāo)：采用失語癥相關(guān)評(píng)估量表，包括西方失語癥成套測(cè)驗(yàn)(the western aphasia battery，WAB)；波士頓命名測(cè)驗(yàn)(Boston diagnostic aphasiaexamination，BDAE)；亞琛失語檢查法(achen aphasia test，AAT)；計(jì)算機(jī)圖片命名測(cè)試(Computerized pucture naming test，CPNT)。⑤排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病導(dǎo)致的失語，包括腦腫瘤、嚴(yán)重的感染等；動(dòng)物試驗(yàn)；rTMS刺激參數(shù)非低頻或者高低頻聯(lián)合作用于同一受試者；rTMS刺激部位非右側(cè)大腦半球；試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)無法獲取；綜述、會(huì)議報(bào)告、文摘等。

1.2 方法 ①檢索策略：通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Embase、Cochrane library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索詞采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。文獻(xiàn)檢索時(shí)限限定為從建庫至2020年11月。中文檢索詞包括失語、語言、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等。以知網(wǎng)為例，具體檢索策略如下：(“失語”O(jiān)R “語言”O(jiān)R“交流”)AND(“重復(fù)經(jīng)顱磁刺激”O(jiān)R“TMS”O(jiān)R“重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激”O(jiān)R“經(jīng)顱重頻磁刺激”)。英文檢索詞包括aphasia、repetitive transcranial magnetic stimulation、randomized controlled trial等。以Pubmed為例，具體檢索策略如下：(aphasia[Title/Abstract]) OR (primary progressive aphasia[Title/Abstract]) OR (language dysfunction[Title/Abstract]) OR (language disorders[Title/Abstract]) AND (repetitive transcranial magnetic stimulation[Title/Abstract]) OR (rTMS[Title/Abstract]) OR (Magnetic Stimulation,Transcranial[Title/Abstract]) OR (Magnetic Stimulations, Transcranial[Title/Abstract]) OR (Magnetic Stimulations, Transcranial[Title/Abstract]) OR (Stimulations, Transcranial Magnetic[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulations[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulation, Single Pulse[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulation, Paired Pulse[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulation, Repetitive[Title/Abstract]) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract])。②文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提?。何墨I(xiàn)篩選過程共分為兩輪，皆由兩名具有循證醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)經(jīng)歷的研究人員完成，第一輪通過閱讀題目和摘要，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)初步篩選相關(guān)文獻(xiàn)，若符合納入標(biāo)準(zhǔn)，初步納入。第二輪通過對(duì)初篩的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，再次精準(zhǔn)篩選，對(duì)最終完全符合要求的文獻(xiàn)提取相關(guān)數(shù)據(jù)。兩名研究人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立提取，提取信息包括：①文獻(xiàn)基本信息、發(fā)表年份、樣本量；②受試者年齡、病程、病變部位、失語類型；③干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間；④結(jié)局指標(biāo)。提取結(jié)束后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)，若觀點(diǎn)不一致時(shí)，交由第三名研究者進(jìn)行裁決。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估[14]，包括：隨機(jī)序列生成；分配序列隱藏；對(duì)受試者和工作人員實(shí)施盲法；對(duì)結(jié)局盲法的評(píng)估；不完整結(jié)果數(shù)據(jù)；選擇性的結(jié)果報(bào)告；其他偏倚來源。另采用物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫(physiotherapy evidence database scale，PEDro)量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[15]。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究人員獨(dú)立打分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，因各研究之間失語癥評(píng)定量表的不同導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)之間均數(shù)的差異性，故使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差及95%的置信區(qū)間表示。通過檢驗(yàn)研究間的異質(zhì)性，若P>0.1且I2<50，說明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，若P<0.1且I2≥50，說明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)量n≥10時(shí)，采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過對(duì)數(shù)據(jù)庫的檢索，共檢索出文獻(xiàn)373篇，其中中文文獻(xiàn)158篇，英文文獻(xiàn)215篇，經(jīng)過篩選，共納入文獻(xiàn)11篇，其中中文文獻(xiàn)1篇，英文文獻(xiàn)10篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的11篇文獻(xiàn)中[16-22]，共計(jì)受試者301例，其中對(duì)照組145例接受rTMS假刺激治療結(jié)合常規(guī)言語康復(fù)訓(xùn)練治療，試驗(yàn)組156例接受LF-rTMS治療結(jié)合常規(guī)言語康復(fù)訓(xùn)練，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果及各研究偏倚所占情況比見圖2，3。另采用PDEro對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，11篇文獻(xiàn)中，高質(zhì)量文獻(xiàn)7篇，中等質(zhì)量文獻(xiàn)4篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)0篇，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入研究的PEDro評(píng)分

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目百分比

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析圖

2.3 Meta分析

2.3.1 聽理解 共納入8篇文獻(xiàn)，共計(jì)207例PSA患者。各研究間存在較小的異質(zhì)性(P=0.34，I2=12%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組聽理解評(píng)分顯著高于對(duì)照組(SMD=0.37，95%CI(0.07,0.67)，Z=2.40，P<0.05)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 LF-rTMS對(duì)PSA患者聽理解評(píng)分的影響

2.3.2 復(fù)述 共納入8篇文獻(xiàn)，共計(jì)207例PSA患者。各研究間存在較小的異質(zhì)性(P=0.34，I2=12%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組復(fù)述評(píng)分顯著高于對(duì)照組(SMD=0.36，95%CI(0.09,0.64)，Z=2.56，P<0.05)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖5 LF-rTMS對(duì)PSA患者復(fù)述評(píng)分的影響

2.3.3 命名 共納入11篇文獻(xiàn)，共計(jì)301例PSA患者。各研究間存在較小的異質(zhì)性(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組命名評(píng)分顯著高于對(duì)照組(SMD=0.40，95%CI(0.17,0.63)，Z=3.41，P<0.01)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

圖6 LF-rTMS對(duì)PSA患者命名評(píng)分的影響

2.4 發(fā)表偏倚 對(duì)PSA患者的三項(xiàng)語言功能進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖圖形基本對(duì)稱，因此無明顯發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 聽理解、復(fù)述、命名漏斗圖

3 討論

3.1 Meta分析優(yōu)勢(shì)和局限性 本研究的優(yōu)勢(shì)性：受試者均為左側(cè)大腦半球卒中并伴有失語癥的患者，且rTMS干預(yù)方案具有一致性；對(duì)照組均采用假rTMS刺激，保證了所納入RCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性。對(duì)PSA患者語言能力中的亞項(xiàng)，包括：聽理解、復(fù)述、命名進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，可以更精準(zhǔn)評(píng)價(jià)PSA患者語言功能的改善情況；本研究對(duì)建庫至2020年11月文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，與已發(fā)表的類似Meta分析相比更新了納入文獻(xiàn)。本研究的局限性：本研究?jī)H納入了公開數(shù)據(jù)的中英文文獻(xiàn)，可能存在漏檢；本研究納入符合要求的文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量偏小，且rTMS刺激時(shí)間、強(qiáng)度不完全一致，需要更進(jìn)一步的深入研究；本研究?jī)H對(duì)治療療程結(jié)束后的即刻語言功能評(píng)估結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，未對(duì)rTMS治療PSA的遠(yuǎn)期效益進(jìn)行進(jìn)一步探索。

3.2 rTMS機(jī)制研究 早期關(guān)于PSA的恢復(fù)機(jī)制，依賴于“大腦重塑”理論[26]，即中樞損傷后會(huì)引起腦區(qū)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)明確病變，如果患者有逐漸恢復(fù)趨勢(shì)，這就意味著其他完整的腦區(qū)部分代償了受損腦區(qū)的相關(guān)功能[27]。目前認(rèn)為影響語言機(jī)制的皮質(zhì)區(qū)主要包括Broca區(qū)、頂葉的后下區(qū)和顳葉的后部，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，右利手語言能力通常由左側(cè)優(yōu)勢(shì)半球所控制。早期功能fMRI成像研究已經(jīng)證明，簡(jiǎn)單的語義任務(wù)也可以激活以上大部分腦區(qū)[28]。然而單個(gè)腦區(qū)在語言功能中所發(fā)揮的作用并不明朗，通常這些腦區(qū)的病變并不會(huì)引起某種典型類型的失語癥。但是在其他機(jī)制的研究中，在右側(cè)大腦半球同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了Wernicke和Broca的區(qū)域同源激活區(qū)，但與相對(duì)應(yīng)的左側(cè)大腦半球激活區(qū)域相比范圍較小。與此同時(shí)，一些右利手受試者在同一任務(wù)中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的雙側(cè)激活，而另一些受試者僅變現(xiàn)表現(xiàn)為左側(cè)半球激活[29]。由此可見語言相關(guān)腦功能網(wǎng)絡(luò)是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)。近年來，有大量研究證明，rTMS對(duì)PSA患者具有積極的治療作用[30]。其作用機(jī)制主要依賴于PSA患者左右兩側(cè)大腦半球語言功能恢復(fù)過程[31]。語言功能恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制包括“代償模式”和“半球間競(jìng)爭(zhēng)模式”?！按鷥斈Ｊ健笔侵覆≡钪獾哪X區(qū)通過神經(jīng)元的再募集對(duì)受損腦區(qū)功能的代償[32]?！鞍肭蚋?jìng)爭(zhēng)模式”則是在正常生理?xiàng)l件下，人的左右大腦半球受胼胝體的相互抑制，處于動(dòng)態(tài)平衡過程，當(dāng)語言支配半球受損時(shí)，左半球?qū)τ野肭虻囊种谱饔脺p弱，右半球的興奮性增加，從而產(chǎn)生對(duì)受累半球的異常抑制[33]。LF-rTMS常用于抑制皮質(zhì)興奮性，而HF-rTMS常用于促進(jìn)皮質(zhì)興奮性[34-35]，因此rTMS可通過調(diào)節(jié)不同參數(shù)來促進(jìn)“代償模式”或改善“半球間競(jìng)爭(zhēng)模式”，從而幫助大腦半球進(jìn)行語言功能網(wǎng)絡(luò)重塑。但Di[32]認(rèn)為以上兩種機(jī)制都不足以解釋臨床上腦卒中患者復(fù)雜的功能恢復(fù)過程，因此提出了“雙向平衡”恢復(fù)模式，即卒中后哪種腦區(qū)的恢復(fù)模式占優(yōu)勢(shì)與大腦的結(jié)構(gòu)保留度密切相關(guān)，結(jié)構(gòu)保留度高以半球競(jìng)爭(zhēng)模式為主，結(jié)構(gòu)保留度低則以代償模式為主。因此要達(dá)到可觀的臨床療效，準(zhǔn)確評(píng)估患者的病情，選擇合適的rTMS刺激部位、頻率及強(qiáng)度至關(guān)重要[37]。目前關(guān)于不同頻率rTMS治療失語癥的研究中，rTMS以單部位、低頻刺激為主，而對(duì)不同頻率的刺激模式進(jìn)行療效對(duì)比的研究較少見[38]。Hu對(duì)非流利性失語患者進(jìn)行HF-rTMS和LF-rTMS療效對(duì)比的小樣本研究，發(fā)現(xiàn)HF-rTMS和LF-rTMS的干預(yù)均有利于促進(jìn)患者的語言功能恢復(fù)，但是LF-rTMS可以產(chǎn)生即刻效應(yīng)并存在遠(yuǎn)期治療效果，而HF-rTMS只具有遠(yuǎn)期療效，并且治療效果較LF-rTMS差[18]。Dual首次對(duì)早期PSA患者進(jìn)行rTMS雙側(cè)半球刺激治療，發(fā)現(xiàn)這種刺激策略對(duì)于語言功能包括復(fù)述、命名、聽理解及失語癥嚴(yán)重程度都有明顯改善，并且遠(yuǎn)期療效持續(xù)2個(gè)月[39]。

3.3 rTMS的局限性 rTMS雖然廣泛應(yīng)用于腦卒中患者的康復(fù)治療中，并具有不錯(cuò)的發(fā)展?jié)摿?，但依舊存在局限性。首先，前期相關(guān)研究都為小樣本研究，雖然有部分學(xué)者證明了LF-rTMS對(duì)PSA患者語言功能的短期治療效果[40]，但對(duì)rTMS改善語言功能的遠(yuǎn)期療效仍缺乏大樣本的臨床研究。其次，HF-rTMS治療PSA的相關(guān)研究較為匱乏，因此無法確定HF-rTMS治療PSA的臨床療效。另外，PSA患者語言功能的恢復(fù)是動(dòng)態(tài)過程，發(fā)病后不同階段左右大腦半球的激活與代償狀態(tài)不同[41]，并與多種因素息息相關(guān)，包括腦卒中的面積、部位、失語癥的類型等，但目前臨床研究尚未做到很好的把控這些混雜因素，這些都將作為rTMS治療PSA的未來研究方向。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，LF-rTMS對(duì)PSA患者的語言功能具有積極的治療作用，其中對(duì)聽理解和復(fù)述能力改善較為明顯，而對(duì)命名能力卻無明顯改善效果，還需進(jìn)一步相關(guān)臨床研究進(jìn)行證實(shí)。未來應(yīng)該進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床研究，并把控好混雜因素，對(duì)同種類型的PSA患者進(jìn)行分層研究，尋找最佳刺激策略。另外，可以延長隨訪時(shí)間，探索獲得最佳遠(yuǎn)期療效的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，為臨床rTMS治療PSA提供更多的醫(yī)學(xué)證據(jù)及指導(dǎo)意見。