吳穎 陳智淵 馬紅珍

作者單位： 310053 浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院（吳穎 陳智淵）

310006 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院（馬紅珍）

鐵調(diào)素最早被PARK等［1-2］學者從尿液及血清中提取發(fā)現(xiàn)，是一種在肝臟中合成的具有廣泛抗菌活性［3］的小分子多肽，經(jīng)腎臟排泄。食物中的Fe3+在體內(nèi)被還原成Fe2+，F(xiàn)e2+通過與二價金屬離子轉運蛋白和腸細胞色素B結合進入細胞內(nèi)被腸道吸收和儲存，細胞內(nèi)一部分Fe2+與膜鐵轉運蛋白（FPN）結合進入血液循環(huán)，氧化為Fe3+后與轉鐵蛋白結合，最終被輸送至機體各個組織細胞。鐵調(diào)素抑制小腸吸收鐵和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細胞釋放鐵，通過結合細胞表面FPN調(diào)控胞內(nèi)鐵進入血漿的含量，在鐵代謝轉運過程中誘導FPN的內(nèi)化和降解，循環(huán)鐵含量下降，導致功能性缺鐵。鐵調(diào)素作為胃腸道鐵吸收和網(wǎng)狀內(nèi)皮儲存鐵釋放的主要調(diào)節(jié)器，較為敏感地反映慢性腎臟?。–KD）患者鐵代謝，通常功能性鐵缺乏患者鐵調(diào)素水平升高，絕對性鐵缺乏患者鐵調(diào)素表達下降。血清鐵調(diào)素有望成為治療功能性缺鐵所致貧血的新靶點。本文對血清鐵調(diào)素在腎性貧血發(fā)生發(fā)展及治療的意義進行綜述。

1 影響鐵調(diào)素的因素

1.1 腎功能 血清鐵調(diào)素主要通過腎臟排泄，隨著腎功能減退，腎小球濾過功能降低、排泄障礙，導致體內(nèi)鐵調(diào)素出現(xiàn)蓄積。促紅細胞生成素（EPO）由腎臟分泌，能夠促進原始紅細胞分化和成熟。EPO通過刺激骨髓造血，抑制鐵調(diào)素水平，CKDⅢ~Ⅴ期患者EPO產(chǎn)生減少，導致血清鐵調(diào)素水平升高，抑制巨噬細胞釋放鐵。

1.2 鐵代謝 血清鐵蛋白（SF）和轉鐵蛋白飽和度（TSAT）是目前臨床反映CKD患者鐵代謝常見的兩種生物標志物。CKD患者食欲減退、消化道吸收功能下降、頻繁抽血等因素導致SF和TSAT下降，出現(xiàn)絕對性鐵缺乏，儲存鐵減少，鐵調(diào)素表達降低。鐵代謝異常時，CKD患者體內(nèi)氧化應激反應增強，刺激鐵調(diào)素水平升高，使FPN被降解，儲存鐵難以釋放，導致血清鐵含量下降，機體對鐵的利用率下降［4］，造成相對性鐵缺乏。

1.3 炎癥狀態(tài) CKDⅢ~Ⅴ期患者機體處于持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)，產(chǎn)生C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）α、干擾素γ等大量炎癥因子，通過JAK/STAT3通路刺激血清鐵調(diào)素水平病理性上調(diào)。炎癥狀態(tài)時紅細胞生成、缺氧等因素下調(diào)鐵調(diào)素的作用被削弱，促進血清鐵調(diào)素高表達。

1.4 缺氧 低氧誘導因子（HIF）是存在于細胞中的一種調(diào)節(jié)轉錄因子，能修復細胞有氧內(nèi)環(huán)境，在缺氧及氧化應激狀態(tài)下誘導包括鐵代謝及紅細胞生成相關基因的表達，改善鐵的利用和吸收。在低氧條件下HIF表達升高，紅細胞生成受到刺激，紅細胞合成血紅蛋白所需的鐵增加，內(nèi)源性EPO產(chǎn)生過多和缺氧均下調(diào)鐵調(diào)素的表達，有利于鐵的吸收和儲存鐵的動員，但促紅細胞生成和缺氧抑制鐵調(diào)素的機制仍需進一步研究。

2 鐵調(diào)素與腎性貧血

2.1 腎性貧血 研究顯示，在CKDⅠ~Ⅴ期的患者中貧血發(fā)生率分別為22.0%、37.0%、45.4%、85.11%、98.29%［5］，且與腎功能大致呈負相關。腎性貧血由EPO產(chǎn)生減少、骨髓對EPO反應減弱、血液丟失過多、紅細胞壽命縮短等引起，而微炎癥狀態(tài)、缺氧、鐵代謝紊亂、高鐵調(diào)素水平、營養(yǎng)不良、毒素蓄積等因素均會加重貧血。CKDⅢ~Ⅴ期患者貧血會增加心血管不良事件的發(fā)生率，且進展到終末期腎病、透析及死亡的風險均顯著增加。

2.2 腎性貧血與鐵代謝 CKD進展過程中有至少50%的CKDⅢ~Ⅴ期患者伴有腎性貧血，與機體鐵代謝異常密切相關。CKD患者伴隨持續(xù)的慢性炎癥反應，大量免疫細胞參與到鐵代謝的過程中，刺激血清鐵調(diào)素水平迅速上升，引起體內(nèi)鐵代謝紊亂，導致鐵的利用和攝取障礙，最終發(fā)生貧血［6］。LUCILE等［7］認為相對性缺鐵的CKD患者鐵調(diào)素水平升高，且與血紅蛋白呈明顯的負相關。血清鐵調(diào)素水平過高抑制胃腸道的鐵吸收和網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細胞的鐵釋放，降低循環(huán)鐵含量，導致機體鐵缺乏，加重貧血。故抑制鐵調(diào)素作用的信號通路降低血清鐵調(diào)素水平，可以釋放鐵儲存，改善貧血狀態(tài)。

2.3 鐵調(diào)素與鐵代謝 血清鐵調(diào)素增加時，通過與FPN有機結合，增加胞內(nèi)鐵含量，導致體內(nèi)循環(huán)鐵含量降低，影響血紅蛋白的合成，且血清鐵調(diào)素水平升高會抑制紅細胞簇形成，縮短紅細胞壽命，加重CKD患者的貧血狀況［8］。降低鐵調(diào)素水平可以為改善貧血或提高EPO的利用率帶來新的思路。

CKDⅢ~Ⅴ期患者血清鐵調(diào)素和鐵蛋白水平大致呈正相關，且鐵調(diào)素水平升高多伴低血紅蛋白或網(wǎng)織紅細胞計數(shù)降低，這可能與紅細胞生成受限有關。鐵調(diào)素可作為評價紅細胞生成刺激劑（ESA）反應性的指標之一，然而血清鐵調(diào)素水平并不能準確預測使用ESA的血液透析患者，血紅蛋白在補充鐵劑后的升高情況［9］。EPO作用于機體骨髓造血系統(tǒng)，借助一定的機制使鐵調(diào)素水平下降，活化紅細胞，影響鐵調(diào)素表達。研究認為，鐵調(diào)素與CKD患者EPO用量呈負相關，血清鐵調(diào)素水平在EPO治療后會出現(xiàn)一定程度的下降［10-12］。由此可見，降低鐵調(diào)素水平將有助于改善腎性貧血，減少EPO抵抗。

3 腎性貧血的治療

腎性貧血主要的治療方法有輸血、口服及靜脈補充鐵劑、應用ESAs和低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）等，通過下調(diào)鐵調(diào)素水平治療腎性貧血還在不斷探索與研究。

3.1 輸血 19世紀早期人們開始嘗試輸血，20世紀輸血治療已十分成熟。輸注紅細胞可以迅速地糾正貧血，但也存在明顯弊端，包括輸血反應、輸血相關性移植物抗宿主病、血源性傳染病等。對于病情危重需要緊急補充紅細胞、ESAs治療無效及輸血治療利大于弊的腎性貧血患者而言，輸血仍是一種有效方法。

3.2 口服及靜脈補鐵 口服鐵劑安全便捷，但易出現(xiàn)胃腸道反應，且CKD患者炎癥狀態(tài)下鐵調(diào)素水平升高，會抑制腸上皮細胞對鐵的吸收，導致口服補鐵效果欠佳。20世紀50年代開始靜脈補鐵逐漸受到重視，靜脈補鐵有利于促進紅細胞生成，減少ESA用量，相比口服鐵劑更高效升高血紅蛋白，但靜脈補鐵患者部分存在過敏反應或輸液反應，感染風險增加，還會上調(diào)血清鐵調(diào)素表達［13］。靜脈補鐵誘導氧化應激會誘導細胞調(diào)亡、內(nèi)皮細胞損傷，增加心血管事件發(fā)生風險。一旦出現(xiàn)鐵過載，不僅動脈粥樣硬化、感染風險增加，還會造成肝損傷。

3.3 應用ESAs 1989年ESAs獲美國食品與藥品管理局批準上市，現(xiàn)已廣泛應用于腎性貧血治療。EPO刺激通過抑制鐵調(diào)素的合成，促進鐵的吸收，起到糾正貧血的作用，呈劑量依賴性［14］，然而持續(xù)高劑量EPO刺激下，鐵吸收和鐵儲存增強，導致肝鐵沉積增加，觸發(fā)鐵調(diào)素合成上調(diào)。鐵調(diào)素水平過高使巨噬細胞鐵轉運受阻，血清鐵再利用障礙，造成EPO治療反應不佳。應用ESAs會增加高血壓、血栓栓塞、心血管事件等發(fā)生的風險，促進腫瘤的進展或復發(fā)，在治療上面臨著治療率不高、達標率低、ESA低反應性等難題。

3.4 脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI） 以羅沙司他為代表的HIF-PHI是近3年在治療腎性貧血方面的新突破。一項關于HIF治療腎性貧血的Meta分析顯示［15］，應用HIF類藥物組血清鐵調(diào)素水平下降。美國一項145例CKDⅢ~Ⅴ期貧血患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，羅沙司他對不同炎癥狀態(tài)的CKDⅢ~Ⅴ期貧血患者均有改善作用，且無需常規(guī)使用靜脈鐵劑［16］。另一項III期臨床研究發(fā)現(xiàn)羅沙司他治療26周后，CKD患者血紅蛋白達標率達84%［17］。HIF-PHI能促進內(nèi)源性EPO生成，阻斷鐵調(diào)素表達的信號通路，改善鐵代謝，與靜脈補鐵及應用ESAs相比，患者依從性更高，不良反應較少，治療腎性貧血不受炎癥狀態(tài)影響。

4 鐵調(diào)素抑制劑

鐵調(diào)素表達的調(diào)節(jié)機制可能與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白（HJV）/SMAD和激酶（JAK）/信號傳導和轉錄活化因子3（STAT）這兩種信號通路有關。基于上述信號通路，鐵調(diào)素表達抑制劑的研究正在不斷深入，包括鐵調(diào)素拮抗劑、IL-6抗體、JAK/STAT3信號抑制劑、BMP/SMAD信號抑制劑、FPN穩(wěn)定劑等。

NOX-H94（Spiegelmer?）是一種L-寡核糖核苷酸，可以結合并阻斷鐵調(diào)素的生物活性，是鐵調(diào)素拮抗劑的一種，IL-6誘導的食蟹猴慢性貧血模型的研究中發(fā)現(xiàn)NOX-H94能夠抑制血紅蛋白［18］的下降。一項對健康志愿者進行的藥效學研究證實NOX-H94能夠抑制血清鐵調(diào)素，且不干擾炎癥反應［19］，慢性貧血患者應用NOX-H94治療后，血清鐵和轉鐵蛋白呈劑量依賴性增加［20］。鐵調(diào)素拮抗劑還包括鐵調(diào)素抗體等，鐵調(diào)素抗體能結合人類的鐵調(diào)素，并抑制其對FPN的作用，增強膳食鐵的吸收，將儲存鐵動員出來用于紅細胞生成［21］。

關于IL-6靶向抗體的研究已處于臨床試驗階段，如托珠單抗、磺胺昔單抗等。然而使用這些藥物的安全性有待驗證，磺胺昔單抗可以升高血紅蛋白水平，但已被證實與感染風險增加有關［22］。炎癥時機體產(chǎn)生多種炎性因子與受體結合激活JAK，磷酸化STAT3，刺激鐵調(diào)素基因HAMP轉錄，使血清鐵調(diào)素在體內(nèi)合成增加。硫化氫通過激活蛋白激酶（AMPK）的途徑促進JAK的降解，通過AMPK抑制STAT3參與血清鐵調(diào)素的調(diào)控［23］，但尚未進入臨床試驗階段。

BMP與HJV結合后活化BMP受體，激活BMP/SMAD信號通路，誘導鐵調(diào)素表達增加。黃鐵酮是一種BMP抑制劑，使用這種激素具有治療過度鐵調(diào)素表達所致貧血的可能性［24］。睪酮通過減少BMP/SMAD信號表達來抑制血清鐵調(diào)素，相關動物實驗發(fā)現(xiàn)睪酮可以抑制鐵調(diào)素和刺激紅細胞生成［25-26］。 FPN穩(wěn)定劑可以降低FPN對鐵調(diào)素的敏感性，減少FPN降解，如抗FPN單克隆抗體。針對FPN的單克隆抗體LY2928057已在CKD患者中進行了測試，結果顯示患者血紅蛋白增加、鐵蛋白減少［27］。少數(shù)研究還發(fā)現(xiàn)肝素和維生素D可以抑制鐵調(diào)素表達，降低鐵調(diào)素基因轉錄［28-29］。

5 小結

血清鐵調(diào)素在維持機體內(nèi)部的鐵穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，作為鐵代謝過程中的重要環(huán)節(jié)，在CKD患者的診治過程中越來越得到臨床工作者的重視，有望成為今后腎性貧血治療新的靶點，然而如何通過調(diào)節(jié)鐵調(diào)素水平改善腎性貧血，提高CKD患者的生存質量，還需要不斷探索和大量臨床研究。