葉鑫健 白怡婧 夏思齊 朱宇馳 汪淑華

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)

口腔種植術(shù)是近年來(lái)新興發(fā)展的一種用于修復(fù)牙列缺損、缺失的治療技術(shù)。骨結(jié)合（osseointegration）即種植體表面與周圍發(fā)育良好的骨組織在結(jié)構(gòu)和功能上的緊密結(jié)合，是口腔種植的重要基礎(chǔ)理論［1］。隨著種植技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代口腔種植日漸高效化、廣泛化。一方面，種植治療的流程逐漸縮簡(jiǎn)，即刻早期修復(fù)成為臨床種植修復(fù)的發(fā)展趨勢(shì)［2］；另一方面，種植治療的適應(yīng)證也逐步放寬，越來(lái)越多患有系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾病的患者得以受益［3］。然而，臨床上因種植體早期骨結(jié)合不良、穩(wěn)定性喪失而導(dǎo)致的種植失敗屢見(jiàn)不鮮，尋找一種簡(jiǎn)單有效的促進(jìn)種植體骨結(jié)合的方法便顯得至關(guān)重要［4-5］。低強(qiáng)度脈沖超聲（LIPUS）作為一種無(wú)創(chuàng)傷、低副反應(yīng)、操作簡(jiǎn)便、早期起效、近距離作用的生物機(jī)械性干預(yù)措施，因其安全、高效的骨誘導(dǎo)及骨改建效應(yīng)，已被廣泛應(yīng)用于骨疾病與關(guān)節(jié)疾病的治療中。本文對(duì)LIPUS在口腔種植領(lǐng)域的應(yīng)用機(jī)制、應(yīng)用特點(diǎn)、研究進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1 LIPUS的作用機(jī)制與應(yīng)用特點(diǎn)

LIPUS是一類頻率超過(guò)人耳聽(tīng)閾上限（>20 kHz），強(qiáng)度為1~100 mW/cm2的聲波，因其特殊的“親骨”性能受到廣泛關(guān)注，并得到美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）和英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生保健研究所（NICE）的支持用于新鮮骨折的治療［6-7］。種植體骨結(jié)合與骨折愈合過(guò)程類似，進(jìn)而學(xué)者們發(fā)現(xiàn)LIPUS應(yīng)用于口腔種植中有著提高牙槽骨質(zhì)量、促進(jìn)種植體骨結(jié)合的作用［6，8］。

1.1 作用機(jī)制 LIPUS作用可能與以下機(jī)制有關(guān)［9-12］：影響成骨基因的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化，提高骨密度，增加種植體周圍骨量；調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞分化譜系，促進(jìn)牙槽骨骨組織改建，改良骨小梁結(jié)構(gòu)形態(tài)，提高骨強(qiáng)度；通過(guò)基因效應(yīng)和空化效應(yīng)促進(jìn)牙槽骨細(xì)胞外基質(zhì)形成、礦化和成熟；改善牙槽骨局部微循環(huán)、增加血流灌注，利于骨組織生長(zhǎng)代謝；促進(jìn)種植體周圍骨愈合、軟組織修復(fù)和血管生成，控制炎癥反應(yīng)和創(chuàng)傷性骨吸收；提高種植體植入后的初期穩(wěn)定性和骨結(jié)合率，延長(zhǎng)種植體保留時(shí)間；改善種植體生物力學(xué)性能，提高種植體對(duì)咬合負(fù)荷的承載能力。

1.2 作用特點(diǎn) 作為一類生物物理干預(yù)方法，LIPUS在治療時(shí)有不同于藥物的特殊性，表現(xiàn)為明顯的時(shí)間空間分布差異：①早期起效：LIPUS治療效果在骨結(jié)合早期階段（炎癥期和骨痂形成期）更為顯著，而在第四周左右達(dá)到生物力學(xué)極限［13］；②近距離作用：通過(guò)頰部皮膚進(jìn)行刺激時(shí)發(fā)現(xiàn)，愈接近超聲發(fā)出區(qū)域（如腭區(qū)）的促進(jìn)效果愈顯著，而遠(yuǎn)離凝膠探針的部位（如腭區(qū)）促進(jìn)效果較弱［14］；③聯(lián)合效應(yīng)：LIPUS與某些藥物［15］、生長(zhǎng)因子［16］或其他類型的機(jī)械微刺激［17］聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生一定的協(xié)同效應(yīng)，但這種效應(yīng)并無(wú)普遍性［13］。

2 LIPUS的細(xì)胞分子學(xué)效應(yīng)

2.1 骨細(xì)胞譜系改建效應(yīng) LIPUS通過(guò)基因調(diào)控對(duì)各類骨細(xì)胞的增殖分化產(chǎn)生影響以誘導(dǎo)牙槽骨及種植體周圍骨組織的改建，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用［18］。研究發(fā)現(xiàn)，LIPUS上調(diào)牙槽骨BMSCs成骨相關(guān)基因（OPN，OCN，BMP-2，ALP，RunX2和Col-1）的表達(dá)，誘導(dǎo)其向成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞分化，并抑制破骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞生成［19-21］。種植體周圍BMSCs也表現(xiàn)出活躍成骨向分化的生物學(xué)行為，電鏡下可觀察到前成骨樣骨細(xì)胞顯著增多并緊密粘附并伸展包繞于種植體表面［22］。體外細(xì)胞培養(yǎng)表明，LIPUS對(duì)成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成牙骨質(zhì)細(xì)胞、骨膜衍生細(xì)胞（PDC）、脊髓背根神經(jīng)元（DRG）等細(xì)胞的數(shù)目和活性均可產(chǎn)生不同程度的影響［10］。在信號(hào)通路的研究上，Wnt/β-catenin、PI3K、RANKL、FAK/Akt、BMP/Smad和ERK等通路被認(rèn)為可能與這類骨性效應(yīng)的產(chǎn)生有關(guān)［23-25］。這些研究均為闡釋LIPUS促進(jìn)成骨分化的潛在機(jī)制提供思路。

2.1 間質(zhì)細(xì)胞效應(yīng) 一方面，種植區(qū)域白細(xì)胞介素-8及各類生長(zhǎng)因子分泌量增加，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞等的有絲分裂和募集，引導(dǎo)結(jié)締組織再生［26］。另一方面，種植區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)整合素-α6β4、骨膜蛋白、相關(guān)mRNA和信號(hào)通路蛋白的表達(dá)量提高，促進(jìn)牙齦上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等的增殖分化，加速口腔黏膜愈合［27-28］。這些改變可能是LIPUS影響基因表達(dá)的直接效應(yīng)，亦或是機(jī)體對(duì)LIPUS引起的骨組織高代謝量的適應(yīng)性改變［29］。

3 LIPUS對(duì)種植體作用的研究

適當(dāng)?shù)腖IPUS刺激可通過(guò)調(diào)節(jié)骨量、改善骨質(zhì)對(duì)種植體-牙槽骨界面骨形成、骨結(jié)合起到良好的促進(jìn)作用［30］。

3.1 提高種植區(qū)骨量 一項(xiàng)研究［31］在拔牙2周后的大鼠牙槽窩中應(yīng)用LIPUS（3 MHz，30 mW/cm2，10 min/d），發(fā)現(xiàn)刺激區(qū)牙槽骨發(fā)生顯著成骨分化和骨組織再生，證實(shí)LIPUS誘導(dǎo)大鼠牙槽骨形成和鈣化的潛能。兩項(xiàng)研究［32-33］應(yīng)用顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描和掃描電鏡技術(shù)對(duì)大鼠股骨、脛骨種植體周圍骨進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，LIPUS（1.5 MHz，30 mW/cm2，20 min/d）可通過(guò)提高皮質(zhì)骨密度和厚度、改良松質(zhì)骨骨小梁空間排列結(jié)構(gòu)，促進(jìn)骨組織重建和礦化。

3.2 促進(jìn)種植體骨結(jié)合 有研究［34-35］對(duì)新西蘭白兔脛骨種植體進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)LIPUS（1.5 MHz，30~40 mW/cm2，20 min/d）暴露后，骨密度、骨體積分?jǐn)?shù)、骨-種植體接觸率等組織形態(tài)計(jì)量參數(shù)和去扭矩、納米壓痕等生物力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果均得到顯著改善，提示LIPUS對(duì)種植體骨結(jié)合的積極影響。

3.3 加速黏膜愈合 研究［36］表明，LIPUS（3 MHz，160 mW，15 min/d）暴露通過(guò)刺激膠原蛋白生成和局部微循環(huán)加速了大鼠口腔黏膜傷口的閉合，反映了其在術(shù)后促進(jìn)口腔黏膜組織愈合再生中的良好效能。

3.4 干預(yù)性治療 研究［37-40］報(bào)道LIPUS作為某些基礎(chǔ)性骨疾病的干預(yù)性治療，可為種植術(shù)的開展掃除障礙，主要包括：（1）控制牙周病引發(fā)的牙槽骨骨質(zhì)流失、牙槽骨萎縮性缺損、牙周膜功能減退；（2）治療增齡性骨吸收、外傷性骨缺損導(dǎo)致的植入?yún)^(qū)骨量不足；（3）與抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用以維持骨質(zhì)疏松大鼠牙槽骨骨量，促進(jìn)骨結(jié)合，抑制炎性吸收；（4）改善糖尿病大鼠骨質(zhì)情況，促進(jìn)種植體周圍骨愈合、軟骨形成和血管再生進(jìn)程。

4 LIPUS的臨床應(yīng)用潛力及安全性

4.1 臨床應(yīng)用 LIPUS在口腔種植領(lǐng)域有著一定的應(yīng)用潛力。一項(xiàng)包含22例參與者的臨床研究［41］發(fā)現(xiàn)，LIPUS（1.5 MHz，30 mW/cm2，20 min/d）暴露促進(jìn)種植體周圍的早期骨愈合、骨再生和高質(zhì)量的骨結(jié)合，可作為一種有效的干預(yù)治療方式以挽救初期穩(wěn)定性不佳的種植體，提高種植體成功率。另一項(xiàng)包含100例骨質(zhì)疏松癥種植牙患者的臨床研究［42］認(rèn)為，LIPUS（1.5 MHz，30 mW/cm2，20 min/d）暴露能有效提高骨密度、促進(jìn)骨整合，減少術(shù)后骨吸收、刺激痛和炎癥反應(yīng)，有較好的臨床療效，值得臨床推廣。

4.2 安全性 LIPUS的人體安全性可能的影響因素主要包括使用參數(shù)、個(gè)體差異和基礎(chǔ)性疾病等。兩項(xiàng)臨床研究［41-42］表明，LIPUS治療過(guò)程中所有患者對(duì)超聲治療耐受良好，無(wú)明顯不適。體外細(xì)胞培養(yǎng)未見(jiàn)LIPUS暴露對(duì)增殖階段細(xì)胞活躍性產(chǎn)生顯著影響，組織學(xué)檢查也未觀察到顯著病理性變化。現(xiàn)有證據(jù)認(rèn)為，LIPUS暴露產(chǎn)生的熱量較少，短時(shí)間的LIPUS暴露不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生危害，但長(zhǎng)期暴露于LIPUS環(huán)境中的潛在危害仍不明確［43］。

4.3 局限性 現(xiàn)階段，影響LIPUS在種植領(lǐng)域臨床推廣的因素［44］主要有：①尚缺少大規(guī)模多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)LIPUS暴露的有效性和安全性提供高質(zhì)量的證據(jù)支持；②尚缺乏LIPUS應(yīng)用于牙槽骨的最佳使用參數(shù)及操作規(guī)范；③治療裝置昂貴，治療費(fèi)用較高，不進(jìn)入醫(yī)保；④設(shè)備笨重，不便于隨身攜帶，需要在特定機(jī)構(gòu)進(jìn)行治療；⑤治療時(shí)間20 min/d，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月不等，患者依從性低；⑥需要專業(yè)醫(yī)師的應(yīng)用指導(dǎo)和定期隨訪。

5 小結(jié)

LIPUS作為一種低成本、非侵入性的治療性超聲波，已被廣泛應(yīng)用于骨骼肌肉疾病的臨床治療中，在口腔種植體中的應(yīng)用潛力也顯露。研究表明，LIPUS對(duì)牙槽骨組織有強(qiáng)大的“親和力”，能夠高效、安全地施加于種植術(shù)各階段。應(yīng)用于種植前可調(diào)節(jié)牙槽骨質(zhì)量和強(qiáng)度，為手術(shù)的開展提供必要支持；應(yīng)用于種植后可促進(jìn)骨結(jié)合、創(chuàng)傷愈合和組織再生，縮短術(shù)后愈合康復(fù)時(shí)間；聯(lián)合藥物應(yīng)用可改善骨代謝疾病患者骨質(zhì)、骨量，提高種植體遠(yuǎn)期成功率。盡管LIPUS在種植修復(fù)領(lǐng)域尚未廣泛普及、臨床推廣尚存在困難，但毋庸置疑，LIPUS療法憑借其優(yōu)越的性能，在口腔種植中必將有著廣闊的應(yīng)用前景，這也有待更多學(xué)者通過(guò)進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)。