蔣雅琳，蔣敬庭(.徐州醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇徐州 004；.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心，江蘇省腫瘤免疫治療工程技術(shù)研究中心，蘇州大學(xué)細(xì)胞治療研究院，江蘇常州 3003)

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一種細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病，本病臨床癥狀中的眼眶炎癥常與甲狀腺功能異常和免疫系統(tǒng)失調(diào)共存，眶組織、眼外肌纖維和甲狀腺是免疫細(xì)胞攻擊的靶目標(biāo)?；颊哐劭舫衫w維細(xì)胞高表達(dá)胰島素樣生長因子1受體 (insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R)，目前普遍認(rèn)為IGF-1R是TAO的另一自身抗原，能與促甲狀腺激素受體(thyrotropin receptor, TSHR)形成物理和功能復(fù)合物，并可通過抑制IGF-1R的活性，抑制從任一受體引發(fā)的信號傳導(dǎo)[1]。臨床上常采用PCR、免疫組織化學(xué)、western blot、流式細(xì)胞術(shù)和ELISA等方法分析TAO中IGF-1R的表達(dá)量[2]。研究表明，替妥木單抗(Teprotumumab)可靶向作用于IGF-1R,用于治療中度至重度TAO，并證實(shí)其在第Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中安全有效。

1 IGF受體及其功能

IGF-1是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的多肽物質(zhì)，屬于IGF胰島素家族[1]，是人體內(nèi)干細(xì)胞、腎細(xì)胞、脾細(xì)胞等多種細(xì)胞自分泌和旁分泌的產(chǎn)物。目前已知的IGF受體包括IGF-1R和IGF-2R兩種。人類IGF-1R基因編碼蛋白質(zhì)位于15號染色體。胰島素和IGF受體均由2個(gè)球狀細(xì)胞外α亞基組成，每個(gè)亞基均與1個(gè)β亞基相連，并通過二硫鍵相互連接[3]。IGF-1與靶組織細(xì)胞表面的IGF-1R特異性結(jié)合，配體與受體的α亞單位結(jié)合導(dǎo)致β亞單位的構(gòu)象改變，從而激活受體酪氨酸激酶活性[4]。

IGF-1是由70個(gè)氨基酸組成的多肽鏈，具有內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌等特性。IGF-1信號通路主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、人體發(fā)育和能量平衡[5]。IGF-1是一種強(qiáng)有力的有絲分裂原，對各種不同類型的細(xì)胞具有促增殖、抗凋亡作用，IGF-1促增殖作用的強(qiáng)弱主要取決于細(xì)胞膜上IGF受體的表達(dá)程度，IGF-1與受體結(jié)合后刺激mRNA轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖。上述反應(yīng)可以作用于所有類型細(xì)胞，IGF-1可靶向作用于組織，促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間通訊或促進(jìn)細(xì)胞分裂信號的傳導(dǎo)，并參與生長激素(growth hormone, GH)的合成代謝反應(yīng)，在調(diào)節(jié)生長發(fā)育和免疫功能方面起重要作用。

2 IGF-1檢測在TAO診療過程中的應(yīng)用價(jià)值

TAO又稱為Graves眼病，是最常見的眼眶疾病，也稱之為甲狀腺相關(guān)性免疫眼眶病，是引起成人單側(cè)和雙側(cè)眼球突出最常見原因，目前認(rèn)為其是一種細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病。臨床上TAO患者的甲狀腺功能多表現(xiàn)為亢進(jìn)，但也可低下或正常。

IGF-1R在TAO的病理生理過程中起到了促進(jìn)該病發(fā)生和發(fā)展的作用[6]。Tramontano等[7]檢測了Graves眼病患者組織中的抗IGF-1R抗體，并證實(shí)IGF-1R是新的TAO潛在治療靶點(diǎn)。Teprotumumab作為一種針對IGF-1R的抗體，是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)治療甲狀腺眼病的靶向藥物，該藥可以阻斷纖維細(xì)胞中IGF-1R與促甲狀腺激素的相互作用。Chen等[8]采用50 μg/mL Teprotumumab處理經(jīng)過培養(yǎng)后的纖維細(xì)胞12 h，應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)及定量逆轉(zhuǎn)錄聚合鏈反應(yīng)(qRT-PCR)檢測IGF-1R和TSHR的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)Teprotumumab處理后，纖維細(xì)胞IGF-1R和TSHR的表達(dá)量顯著降低，此外，Teprotumumab還抑制了促甲狀腺激素對IL-6和IL-8基因及蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)。由此可見，IL-6和IL-8可能在TAO進(jìn)展過程中促進(jìn)了炎癥細(xì)胞的聚集、活化和炎癥介質(zhì)的釋放[9]，并由纖維細(xì)胞中的促甲狀腺激素誘導(dǎo)[10]。該研究有助于闡明IGF-1R和TSHR之間的相互作用以及IGF-1R在該病中的治療原理，對研究TAO的發(fā)病機(jī)制具有重要的意義。

3 抑制IGF-1R對TAO的作用和臨床意義

3.1抑制IGF-1R對TAO的影響 TSHR和IGF-1R形成物理和功能復(fù)合物，TSHR啟動(dòng)的信號傳導(dǎo)需要 IGF-1R活性參與，在TAO疾病進(jìn)展過程中幾乎所有細(xì)胞都存在IGF-1R的過度表達(dá)，表明IGF-1R可以用于治療TAO[11]。在使用類固醇療法或放射療法治療活動(dòng)性TAO，有助于減少炎癥發(fā)生，但對疾病包括眼球突出和復(fù)視等沒有可持續(xù)的改善作用[12]。

Weightman等[13]發(fā)現(xiàn)，與健康人對照組相比，無論是否表現(xiàn)為TAO，IgG都可以與Graves眼病患者眼眶成纖維細(xì)胞表面上的IGF-1特異性結(jié)合，表明IGF-1R可能參與TAO的進(jìn)展。Kumar等[14]研究證實(shí)，阻斷IGF-1R可抑制由M22或IGF-1誘導(dǎo)的透明質(zhì)酸合成和Akt磷酸化，表明TSHR和IGF-1R可能與Graves眼病的進(jìn)展過程密切相關(guān)。此外，研究還證實(shí)，IGF-1R和TSHR在TAO患者眼眶結(jié)締組織中的表達(dá)水平顯著高于健康組織，兩者形成一種功能和物理復(fù)合物，參與該兩種受體的下游信號傳遞，表明IGF-1具有調(diào)節(jié)免疫的功能，可能是其他自身免疫病治療的潛在靶點(diǎn)[15]。

3.2抑制IGF-1R治療TAO的不良反應(yīng) 針對IGF-1R的受體拮抗劑已被廣泛研究，并在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估。阻斷IGF-1R可導(dǎo)致生長激素水平代償性升高，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗和刺激糖異生[16]。在一項(xiàng)針對中度至重度活動(dòng)性TAO患者的臨床試驗(yàn)中，患者出現(xiàn)了高血糖癥、腿部肌肉痙攣以及潰瘍性結(jié)腸炎病史的脫發(fā)、腹瀉和炎癥性腸病的復(fù)發(fā)，多數(shù)患者為輕度至中度，并在治療期間或治療結(jié)束后很快自行消退[17]。因此，靶向IGF-1R治療TAO的過程中可能產(chǎn)生潛在的不良反應(yīng)，但其應(yīng)對策略仍需進(jìn)一步的研究。

4 小結(jié)及展望

隨著檢驗(yàn)方法的開發(fā)以及基礎(chǔ)研究的深入，PCR、免疫組織化學(xué)、western blot、流式細(xì)胞術(shù)和ELISA等檢測技術(shù)的完善，臨床醫(yī)生逐步通過抑制IGF-1R來治療TAO，但其具體的作用機(jī)制研究仍需進(jìn)一步進(jìn)行，TSHR或IGF-1R是否直接參與TAO的發(fā)病機(jī)制有待明確。未來開發(fā)諸如阻斷IGF-1R酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活性的臨床解決方案尤為重要，也可利用人工智能手段闡明酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域激活和抑制增殖信號的關(guān)鍵分子相互作用機(jī)制。在TAO患者中Teprotumumab治療取得了相應(yīng)療效，也為其他疾病的診斷和治療提供新策略。