李 岐，劉 莉

（吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，吉林 吉林，132013）

瘢痕疙瘩是皮膚纖維過度增殖性皮膚疾病。它以成纖維細胞過度增殖和細胞外基質(zhì)過度沉積（膠原為主）為病理特征。傷口愈合中除了成纖維細胞產(chǎn)生膠原和細胞外基質(zhì)外，瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖與凋亡的失衡，也進一步促進了膠原蛋白沉積。耳垂、頸部、胸骨、肩部、背部及上肢都是瘢痕疙瘩易發(fā)部位，罕見于掌跖和黏膜部位。當皮膚受到損傷或感染刺激時具有瘢痕疙瘩遺傳傾向的人最易發(fā)生瘢痕疙瘩。雖然目前治療瘢痕疙瘩的手段較多，如手術(shù)、激光、冷凍和中醫(yī)藥和基因治療等，但尚沒有能夠達到完美效果的治療方法，給患者帶來了巨大的身心負擔(dān)。瘢痕疙瘩的常規(guī)治療方法是手術(shù)切除。但是單純手術(shù)切除，患者極易復(fù)發(fā)，為了降低患者復(fù)發(fā)率，臨床治療中多采取綜合療法，即瘢痕疙瘩切除術(shù)后立即病灶內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇，并聯(lián)合壓力及局部小劑量放射治療，雖復(fù)發(fā)率較單純手術(shù)略有降低，但仍有復(fù)發(fā)病歷報道。激光和冷凍也常用于瘢痕疙瘩的治療，其機制是損傷瘢痕疙瘩組織中血管，從而引起組織壞死，因其副作用較大，目前已較少使用。我國對瘢痕疙瘩的防治歷史悠久，認為其主要是因痰濕博結(jié)、氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)痹阻所致[1]。近年來，科研人員提取中藥中能夠抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖及凋亡的有效成分進行實驗研究，如單味藥積雪草苷、粉防己堿、雷公藤、苦參堿、丹參、人參皂苷Rg3等。但中藥成分極其復(fù)雜，仍需向分子、基因水平進一步研究，篩選及優(yōu)化藥物的分子結(jié)構(gòu)，方能成功應(yīng)用于臨床。近些年隨著對瘢痕疙瘩發(fā)生機制的深入研究，基因治療、靶向藥物治療等方法也在瘢痕疙瘩中應(yīng)用，但這些治療手段的有效性和安全性仍需進一步驗證。本文針對瘢痕疙瘩治療的研究現(xiàn)狀進行綜述如下。

1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是中、大型瘢痕疙瘩的一線治療方法，但手術(shù)后的復(fù)發(fā)率非常高，在臨床治療中應(yīng)盡可能減少瘢痕疙瘩的發(fā)生率。減少傷口邊緣張力的外科手術(shù)方法有助于減輕皮膚的炎癥反應(yīng)，因此，在臨床治療中建議使用特殊的外科技術(shù)，即皮下/筋膜張力復(fù)位縫合、Z成形術(shù)和局部皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)等。真皮縫合不能有效減少真皮張力，因此應(yīng)進一步縫合淺筋膜和深筋膜，提升傷口邊緣，真皮達到最小張力，使傷口邊緣自然復(fù)合。這是術(shù)后防止瘢痕疙瘩形成的關(guān)鍵。同理，傷口邊緣Z字形縫合對釋放瘢痕上的張力很有好處，一個主要好處是節(jié)段性瘢痕比長線狀瘢痕成熟得更快。特別是，如果疤痕橫跨關(guān)節(jié)，鋸齒形切口和縫合可以顯著降低瘢痕疙瘩發(fā)生的風(fēng)險。

由于局部皮瓣在手術(shù)后自然擴張，它們不容易發(fā)生術(shù)后攣縮。相比之下，皮膚移植不會擴張，這意味著皮膚移植往往會產(chǎn)生繼發(fā)性攣縮，導(dǎo)致移植皮膚周圍出現(xiàn)圓形病理性疤痕。因此皮瓣手術(shù)是治療瘢痕疙瘩的較好方法[2]。

2 物理治療

2.1 放射治療

放射治療通常在手術(shù)切除瘢痕疙瘩24小時內(nèi)進行，但超大型瘢痕疙瘩切除術(shù)后，建議待皮瓣穩(wěn)定和可避免皮瓣危象的基礎(chǔ)上再實施放射治療?，F(xiàn)已證明術(shù)后放射治療比手術(shù)或單一放射治療有更優(yōu)的治療效果。放射療法治療瘢痕疙瘩的機制是抗血管生成和持續(xù)抑制成纖維細胞的活性。抑制血管生成會減少炎性細胞因子的釋放，而成纖維細胞活性被連續(xù)抑制會導(dǎo)致膠原合成減少[3]。術(shù)后放射治療方法包括表面X射線、電子束或近距離放射治療。目前常規(guī)使用的是在距瘢痕一定距離外進行外部束放射治療。而近距離放射療法更加集中地將輻射原位傳遞和分布到目標區(qū)域，因此放射劑量低，直接的副作用溫和，周圍健康皮膚受到輻射少，瘢痕不愈合或皮膚壞死非常罕見，近幾年更加收到患者的歡迎[4]。

Peter Mankowski等統(tǒng)計了PubMed數(shù)據(jù)庫、MEDLINE、BIOSIS、Embase、Google Scholar和Cochrane數(shù)據(jù)庫在1942年至2014年10月之間的文獻，并對病例數(shù)、患者人口統(tǒng)計學(xué)、瘢痕疙瘩位置、隨訪、放療方式、劑量、瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)和并發(fā)癥等方面進行統(tǒng)計分析比較后證實，術(shù)后放療是治療瘢痕疙瘩的有效方法。具體地說，近距離放射治療是目前使用的放射治療方式中最有效的[5]。

以上說明放射治療可以有效治療瘢痕疙瘩，但放射治療具有致癌風(fēng)險，一般來說，在懷孕期間、18歲以下和非常接近輻射敏感器官(甲狀腺、性腺、乳房)的人群中，放射治療是禁忌的。

2.2 激光治療

激光治療是對瘢痕疙瘩起到破壞作用。消融性CO2激光器的激光束發(fā)射波長為10600nm，被組織水吸收。摻鉺釔鋁石榴石(Er：YAG)激光器發(fā)射2940 nm的波長，也被水吸收。它們可以作為一種手段，在麻醉下對瘢痕疙瘩進行真正的中央“切除”。

由于消融激光具有較長的恢復(fù)時間和并發(fā)癥的風(fēng)險，如疤痕、色素脫失和感染，因此開發(fā)了第二種非消融激光，選擇性光熱分解導(dǎo)致皮膚血管內(nèi)的高溫，導(dǎo)致局部缺氧，從而降解膠原。例如585 nm和595 nm脈沖染料激光器(PDL)、脈沖532 nm磷酸鈦鉀(KTP)激光器和1064 nm釹釔鋁石榴石(Nd：YAG)激光器。這些激光器特定的目標是皮膚表面重塑或光熱分解，它遵循指數(shù)下降的吸收曲線，在紫外光范圍內(nèi)的吸收最高。然而，PDL的波長在585到595nm之間，工作厚度只有一毫米,瘢痕疙瘩要厚得多，所以影響很小。另一個限制是黑色素的吸收,黑色素是一種與血紅蛋白競爭的皮膚發(fā)色團。因此，PDL激光的作用會減弱，甚至在高照相類型的受試者中是禁忌的，因為這些受試者患瘢痕疙瘩的風(fēng)險大。

2.3 光動力療法

光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)是一種現(xiàn)代的非侵入性療法，用于治療非腫瘤疾病以及各種類型和部位的癌癥。它基于局部或全身應(yīng)用光敏化合物 -光敏劑，其積累在病理組織中。光敏劑分子吸收適當波長的光，啟動激活過程，導(dǎo)致選擇性破壞不適當?shù)募毎?。光細胞毒性反?yīng)僅發(fā)生在病理組織內(nèi)，在光敏劑分布區(qū)域，能夠進行選擇性破壞[6]。PDT已被證明能顯著抑制成纖維細胞的活性，下調(diào)膠原的表達，并減少瘢痕疙瘩質(zhì)量。Xiaomei Cui等為了檢測光敏劑血卟啉單甲醚(HMME)-PDT在瘢痕疙瘩細胞和動物模型中的療效進行的一項研究實驗，實驗證明HMME-PDT可以通過促進成纖維細胞凋亡和減少瘢痕疙瘩組織內(nèi)血管形成來抑制瘢痕疙瘩的生長[7]。ALA和甲氨基乙酰丙酸(MAL)是由血紅素經(jīng)過轉(zhuǎn)化酶途徑轉(zhuǎn)化為有效的內(nèi)源性光敏劑原卟啉IX的前體藥物。當暴露在紅光下時，原卟啉IX被激活，并與局部組織中的分子氧相互作用，從而產(chǎn)生具有細胞毒性的活性氧(ROS)和自由基，選擇性地破壞快速生長的細胞[8]。迄今為止，有一些研究表明，局部PDT對瘢痕疙瘩有好處，其中的一份病例報告顯示，PDT有效地解決了對多種常規(guī)療法無效的持續(xù)性瘢痕疙瘩。但應(yīng)該注意的是，由于前藥物和紅光的穿透限制，PDT是一種相對表淺的治療方法。這對瘢痕疙瘩來說可能是個問題，許多瘢痕疙瘩厚度在3毫米以上[9]。解決瘢痕疙瘩的厚度問題，仍需要進一步改進前藥物和光傳遞方法，以確保深度治療和對PDT更快的反應(yīng)。

3 藥物治療

3.1 糖皮質(zhì)激素

皮質(zhì)類固醇注射可以有效地治療瘢痕疙瘩。除了直接的抗炎作用外，類固醇還通過誘導(dǎo)血管收縮起到治療作用。另外也有研究表明皮質(zhì)類固醇能夠抑制成纖維細胞增殖，進而抑制和加速膠原分解[10]。局部類固醇的血管收縮作用似乎是通過它們與經(jīng)典糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合來實現(xiàn)的，而不是通過非特異性的藥理機制[11]。此外，使用皮質(zhì)類固醇可以迅速減輕瘢痕疙瘩引起的瘙癢和疼痛，這可能是因為血管收縮阻止了引起這些癥狀的炎癥因子在血管周圍的傳遞。

給藥方式除了有類固醇注射，類固醇膠帶或膏藥因痛苦小等優(yōu)勢也越來越受歡迎。氟尿烷內(nèi)酯膠帶、氟羥皮質(zhì)醇膠帶、倍他米松貼片和去前列酮丙酸石膏在全球范圍內(nèi)都有售。值得注意的是，兒童對類固醇膠帶或膏藥更敏感，兒童皮膚較薄，皮脂分泌較少，類固醇容易被吸收。因此，類固醇膠帶或膏藥是兒童瘢痕疙瘩的一線治療方法。這些類固醇膠帶或膏藥應(yīng)該每24-48小時更換一次，注意盡量使其只覆蓋皮損皮膚，最大限度地減少對健康皮膚的附著。由于這些類固醇膠帶強度不同，應(yīng)根據(jù)具體病情酌情選擇。

3.2 5-氟尿嘧啶(5-FU)

5-FU是一種化療藥物，具有抗代謝活性的嘧啶類似物。20世紀90年代被應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療。LaRanger R等人進行一項臨床研究，在瘢痕疙瘩切除術(shù)后2周時接受第一次5-FU切口處注射，濃度為50 mg/ml，間隔1-2周再次注射，共4次。在完成5-FU治療后，隨訪3、6和12個月，評估他們的瘢痕情況，研究顯示治療有效率為100%，2年后無復(fù)發(fā)[12]。

雖然傷口潰瘍、色素沉著過度和疼痛是5-FU治療的潛在并發(fā)癥，然而5-FU聯(lián)合TAC治療似乎是治療瘢痕疙瘩的最有希望的療法。Liu XJ等對TAC單獨及聯(lián)合5-FU治療瘢痕疙瘩效果進行Meta分析，得到的結(jié)論是TAC聯(lián)合5-FU治療瘢痕疙瘩的效果優(yōu)于單獨TAC治療，不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率較低[13]。與TAC相比，TAC聯(lián)合5-FU的治療效果與TAC和TAC：5FU的劑量和注射方案高度相關(guān)。在聯(lián)合治療中，TAC濃度非常低（TAC:5-FU為1:45 mg/ml或4:45 mg/ml），目前推薦最常用的是4：45 mg/ml的TAC：5-FU聯(lián)合腔內(nèi)注射，間隔時間為每周注射一次，直到獲得滿意的療效，很可能需要大約8次注射[14]。然而，制定有效的臨床指南還需要更多高水平的臨床證據(jù)。

3.3 博萊霉素

博萊霉素在皮膚科已被批準作為頭、頸和外生殖器鱗狀細胞癌治療的細胞抑制劑。然而，在臨床實踐中，博萊霉素也被用于另外一些皮膚疾病的治療，如瘢痕疙瘩。博萊霉素是一種抗腫瘤抗生素，通過靜電吸引與DNA結(jié)合，破壞DNA的骨性結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致細胞周期停滯。博萊霉素作用于皮膚可導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞凋亡，內(nèi)皮細胞硬化，膠原合成受抑制[15]。Bik L 等為了評價皮損內(nèi)注射博萊霉素在治療皮膚疾病時的有效性和安全性，進行一項對照分析顯示，治療皮膚疾病時，博萊霉素主要的治療方式是皮損內(nèi)注射，劑量一般不超過2-6U/次。局部注射博萊霉素后的皮膚反應(yīng)包括一過性紅斑、水腫、變黑、結(jié)痂、疼痛和色素改變。并進一步得出結(jié)論在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中，博萊霉素治療效果優(yōu)于冷凍、曲安奈德、5-FU聯(lián)合曲安奈德注射或單純5-FU治療[16]。綜上所述，博萊霉素以病灶內(nèi)注射為首選給藥方式，應(yīng)用過程中要注意它可能引起局部副作用，如潰瘍、真皮萎縮、色素沉著等問題出現(xiàn)。

3.4 A 型肉毒毒素

肉毒桿菌毒素來源于肉毒梭菌，近年來，A型肉毒毒素用于瘢痕疙瘩的治療，并取得了良好的療效。A型肉毒毒素可以通過降低傷口愈合過程中的肌肉張力，使成纖維細胞周期暫停在非增殖狀態(tài)(G0或G1)[17]。RongTao Hao等通過實驗證明A型肉毒毒素可以下調(diào)MMP-9的表達，因此，他們推測A型肉毒毒素可能通過抑制瘢痕細胞增殖，調(diào)節(jié)TGF-β1的表達，進而影響MMP-1和MMP-2的表達，影響膠原的降解[18]，從而最大限度地減少瘢痕的形成。A型肉毒桿菌毒素治療瘢痕疙瘩的間隔時間為1個月或3個月，需連續(xù)3個月或9個月?；颊咛弁?、壓痛和瘙癢感覺能夠得到改善，患者的滿意度很高。Shaarawy E等人進行的一項隨機雙盲研究比較病灶內(nèi)注射A型肉毒桿菌毒素與注射類固醇的治療效果，隨訪7個月時，兩組均有改善，但以A型肉毒桿菌毒素組改善更明顯。其中3名接受病灶內(nèi)類固醇注射的患者出現(xiàn)皮膚萎縮和毛細血管擴張[19]。綜上可見，皮內(nèi)注射A型肉毒桿菌毒素治療瘢痕疙瘩不僅療效良好，安全性更為突出。

3.5 干擾素

干擾素(α、β和γ)是一種抗病毒細胞因子，具有抗纖維化和抗增殖的特性。干擾素通過下調(diào)TGF-β1抑制膠原合成和成纖維細胞增殖。Euler等的一項研究旨在觀察干擾素γ和/或曲安奈德對正常和瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖、細胞活力、I型膠原合成和細胞因子分泌的影響。結(jié)果表明，干擾素-γ或曲安奈德單獨作用2天后，兩種細胞的增殖能力均明顯下降。聯(lián)合應(yīng)用干擾素-γ和曲安奈德可增強瘢痕疙瘩成纖維細胞的抗增殖作用。此外，還觀察到聯(lián)合治療方案降低了瘢痕疙瘩成纖維細胞中α-SMA的表達，顯著減少I型膠原的合成[20]。因此，我們可以推測干擾素-γ和曲安奈德聯(lián)合應(yīng)用是治療瘢痕疙瘩的一種很有前途的治療概念。但干擾素(α、γ)治療瘢痕疙瘩的有效性仍存在爭議。還應(yīng)進行更多的調(diào)查和長期的臨床前研究。

4 中 藥

中醫(yī)藥治療瘢痕疙瘩的機制尚不清楚，可能是通過抑制成纖維細胞增殖和細胞毒性作用等有關(guān)。我國研究中醫(yī)藥治療瘢痕疙瘩歷史悠久，有多項研究顯示多種中藥成分對瘢痕疙瘩有明顯的治療作用，可在一定程度上緩解疼痛、瘙癢等癥狀，軟化瘢痕疙瘩。科研人員沒有停下研究腳步，越來越多的中藥被發(fā)現(xiàn)對瘢痕疙瘩擁有良好的治療效果。Cotellese R等在患者術(shù)后第2周至第6周每天服用2粒225毫克積雪草提取物，通過超聲識別疤痕的膠原蛋白成分，以評估手術(shù)傷口的質(zhì)量，實驗觀察到與對照組相比，使用藥物的患者疤痕似乎更均勻[21]。胥嘉的臨床分析試驗也說明了目前的一些治療方法聯(lián)合中醫(yī)藥療法在治療瘢痕疙瘩時能夠取得更好的效果[22]。

5 間充質(zhì)干細胞治療

間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)通過其分泌的趨化因子和微泡發(fā)揮其抗炎和抗纖維化作用，也可能通過促進T細胞反應(yīng)，下調(diào)膠原合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子TGF-β1，從而負向調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)沉積。近些年對瘢痕疙瘩新興的治療的研究重點放在了細胞的治療上。Christine Bojanic等進行了一項PRISMA系統(tǒng)綜述評估了MSCs在體內(nèi)模型中治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的有效性。研究表明，MSC療法可以有效地治療各種細胞來源和動物模型上的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，而且不會引起明顯的并發(fā)癥[23]。

MSC療法有不同的給藥方法和劑量。給藥通過全身注射、局部注射(傷口、皮內(nèi)或皮下)或通過工程MSC種子組織支架進行[24]。MSC治療的可能機制包括：(1)調(diào)節(jié)和抑制促炎細胞的活性；(2)通過下調(diào)肌成纖維細胞分化和I型膠原、III型膠原的產(chǎn)生來抗纖維化；(3)促進正常的血管生成活動，幫助正常的傷口愈合[25,26]。該方法現(xiàn)處于細胞和動物模型實驗階段，是否能夠應(yīng)用于臨床實踐還應(yīng)進行更多的調(diào)查和長期的臨床前研究。

6 脂肪組織及脂肪成分移植

脂肪組織及脂肪成分移植作為治療瘢痕疙瘩的一種選擇已經(jīng)流行起來，對瘢痕疙瘩有良好的治療效果。此前的研究表明，在脂肪組織中存在來自脂肪組織的干細胞(ASCs)。這些細胞可以產(chǎn)生刺激傷口愈合和組織再生的介質(zhì)，從而促使傷口更好愈合，避免瘢痕疙瘩的發(fā)生[27]。Klinger等的一項研究發(fā)現(xiàn)，ASCs改善了燒傷患者瘢痕疙瘩細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，瘢痕疙瘩的組織學(xué)檢查檢測到新的膠原產(chǎn)生、真皮增生和新生血管生成[28]。這些特性能夠促進軟組織成熟和瘢痕重塑。

在小鼠模型上還證實了移植脂肪能夠促進燒傷瘢痕的早期血運重建[29]。這種血運重建歸因于在脂肪刺激下TGF-β1上調(diào)的減少，而TGF-β1是瘢痕疙瘩纖維化作用中重要的細胞生長因子。脂肪干細胞通過提供大量的多能干細胞和生長因子，在傷口愈合過程中提供抗氧化作用和減少炎癥，抑制纖維化，使瘢痕疙瘩的彈性增強、延展性增加。根據(jù)目前細胞和動物研究結(jié)果，我們可以推測脂肪組織及脂肪成分移植可以在治療瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕中發(fā)揮作用，但由于其安全性和可能的潛在問題尚未得到解決，進一步研究的必要性是顯而易見的。

7 展望

瘢痕疙瘩的治療效果取決于其炎癥性質(zhì)(發(fā)紅、疼痛、瘙癢等)、大小(面積和體積)、位置(功能或美學(xué)上的不適)，以及病人的年齡和治療經(jīng)過。對于有瘢痕疙瘩高風(fēng)險的患者，預(yù)防性治療是非常重要的，在手術(shù)或創(chuàng)傷時應(yīng)系統(tǒng)地實施適合的治療方法。由于每種治療方法都可能因復(fù)發(fā)而變得復(fù)雜，在患者了解治療需要很長時間的前提下，定期隨訪亦非常重要。

總之，目前還沒有一項理想的治療方法。在臨床治療過程中應(yīng)結(jié)合每個患者具體情況權(quán)衡利弊做到個性化治療。隨著我們對瘢痕疙瘩發(fā)病機制的研究不斷深入，相信不久的將來瘢痕疙瘩的治療會更完善，更有效。