陸 勝，沈 艷*，沈雁波*

(南通大學附屬醫(yī)院急診醫(yī)學科，南通 226001)

膿毒癥是急診科及重癥醫(yī)學科(Intensive Care Unit,ICU)常見的危重癥，是機體對感染的失控反應引起的危及生命的器官功能障礙[1]，嚴重者可并發(fā)膿毒性休克和多臟器功能障礙。全球每年約有3 000萬人新發(fā)膿毒癥，且每年因此死亡約600 萬人[2]。在ICU 收治的患者中，膿毒癥占37.4%，進展至膿毒性休克者高達27.1%[3]。膿毒癥是非心臟疾病入住ICU的主要病因，也是ICU 患者死亡的第二大原因。

目前臨床上針對膿毒癥的治療措施主要為早期液體復蘇、積極抗感染、免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)支持及其他對癥治療。但嚴重膿毒癥和膿毒性休克的病死率仍居高不下。膿毒癥患者死因是膿毒癥引起的器官功能障礙，其中心功能障礙居核心地位。在膿毒癥中，全身各個臟器均可能受累，但心臟往往是最早也是最常受累的器官[4]。早在1951 年B.A.WAISBREN就對膿毒癥合并的心功能障礙進行了描述，表現(xiàn)為血流動力學不穩(wěn)定，影響重要臟器血供、加重器官功能障礙甚至導致器官衰竭。臨床上有40%～60%的膿毒癥患者伴有不同程度的心功能障礙。膿毒癥合并心臟功能異?；颊卟∷缆士捎?0%～30%顯著增高至50%～70%[5]。所以心功能障礙是導致膿毒癥病情加重的主要因素。因此，早期識別膿毒癥心功能障礙(sepsis-induced myocardial dysfunction,SIMD)并及時干預，可有效改善患者預后。本文旨在對SIMD 相關(guān)機制的研究進行綜述。

1 SIMD 的臨床表現(xiàn)

SIMD 分為左心和(或)右心收縮和(或)舒張功能障礙，是一種可逆的功能改變。SIMD 主要表現(xiàn)為心肌順應性降低、心室擴張、心室充盈泵血功能減弱、對液體復蘇和血管活性藥物治療反應效果欠佳等[6]。但其具體的診斷標準尚未達成共識。SIMD 的血流動力學變化分為兩個階段。第一階段是高動力階段，表現(xiàn)為高排低阻，特點是心輸出量正?；蜉p度增高，血壓正常或偏低。如果該階段不進行積極的液體復蘇和心肌保護，很快就會因心肌收縮力下降進入第二個階段，即低動力階段。低動力階段表現(xiàn)為心輸出量下降和頑固性低血壓。

2 SIMD 的相關(guān)機制

造成SIMD 的原因多且較復雜，至今尚未完全闡明，目前主要有微循環(huán)障礙致心肌缺血缺氧、細菌及其代謝產(chǎn)物引起的免疫反應對心肌細胞的損傷作用、炎癥介質(zhì)對心肌細胞的損傷作用、線粒體結(jié)構(gòu)功能障礙影響細胞代謝導致心肌損傷和心肌L 型鈣通道受到抑制影響心肌收縮等。

2.1 微循環(huán)障礙致心肌缺血缺氧 1984 年M.M.PARKER 等在膿毒癥患者中觀察到的心肌功能障礙主要是由心肌缺血引起的。在膿毒癥期間由于缺乏小動脈反應性、毛細血管反應性受損，與膿毒癥相關(guān)的微血管反應性改變的特征在于灌注微血管密度的降低及微血管流動異質(zhì)性的增加，這限制了在低氧刺激后可以“募集”的毛細血管數(shù)量，從而導致心肌缺血缺氧，對心肌造成損害。嚴重的膿毒癥和膿毒性休克可以動態(tài)改變微循環(huán)，通過凝血酶沉積形成微血栓，炎性細胞遷移，白細胞黏附增加，血管通透性增加和間歇性減少甚至阻斷血流導致心肌灌注減少，影響心肌細胞對氧氣的攝取利用，使血液黏度增加及內(nèi)皮功能受損，導致微循環(huán)障礙。此外，有些膿毒癥患者出現(xiàn)心肌抑制但混合靜脈血氧飽和度可升高，可能與組織氧氣攝取不足引起動靜脈分流有關(guān)。這種微循環(huán)效應可能與系統(tǒng)血流動力學效應無關(guān)，故在治療過程中盡管全身血流動力學已恢復至目標范圍，但微循環(huán)異常仍可能持續(xù)存在。

目前臨床上可用于監(jiān)測微循環(huán)的方法有生物標志物、顯微內(nèi)鏡技術(shù)、組織氧合和基于二氧化碳分壓的評估技術(shù)[7]。但沒有一種方法能監(jiān)測所有與微循環(huán)相關(guān)的功能。近年來，氧分壓與近紅外光譜相結(jié)合能更好地評估和量化微循環(huán)[8]。

微循環(huán)灌注圖像分析發(fā)現(xiàn)，微循環(huán)灌注減少與膿毒癥患者死亡率明顯相關(guān)，且灌注血管比例是患者死亡最強的預測因子[9]。M.J.MASSEY 等[10]發(fā)現(xiàn)總血管密度、灌注血管密度和De Backer 評分與死亡率密切相關(guān)。微循環(huán)變化與SIMD 的預后有明確相關(guān)性，在早期復蘇階段，通過積極補液糾正微循環(huán)障礙可以提高患者生存率[11]。

2.2 免疫反應對心肌細胞的損傷作用 細菌及其代謝產(chǎn)物會誘導宿主發(fā)生免疫反應。適度的免疫反應對于內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和恢復至關(guān)重要，但反應過度則引起心肌細胞損傷及心臟傳導系統(tǒng)損害，誘發(fā)心律失常。免疫反應越強烈，細胞損傷程度就越大，引起心功能障礙的風險就越高。

細菌表達的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)最初是通過Toll 樣受體(Toll-like receptors,TLR)和其他先天免疫受體激活膿毒癥的炎癥反應。心肌細胞可表達TLRs，因此能直接對PAMPs 做出反應，也能對組織損傷引起的內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)做出反應。單核細胞和巨噬細胞上TLRs 的激活導致炎癥細胞因子水平升高，促進心肌內(nèi)免疫反應激活，從而造成心肌細胞損傷。研究[12]發(fā)現(xiàn)在膿毒癥小鼠模型中敲除心肌細胞上的TLR4 后，小鼠的心肌功能得到明顯改善。TLRs信號可通過細胞內(nèi)核因子κB(nuclear factor-κB,NFκB)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPKs) 等多種信號通路進行傳遞來增加炎癥因子和干擾素誘導基因的產(chǎn)生，它們的調(diào)節(jié)可影響SIMD[13]。

此外，補體C5a 激活心臟中的MAPKs 和蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)，而p38 MAPK 抑制劑降低了MAPKs 和PKB 的活性，同時它也能減少SIMD發(fā)生的風險[14]。他汀類藥物可通過抑制p38MAPK 和NF-κB 信號傳導，從而減輕SIMD[15]。白細胞介素(interleukin,IL)-18 通過磷脂和Akt 磷酸化參與SIMD[16]。心肌細胞還可直接釋放炎性細胞因子并表達細胞黏附分子如細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)，在趨化細胞因子作用下將白細胞從冠狀動脈微血管遷移到心肌細胞中，然后心肌細胞中的白細胞與ICAM-1 結(jié)合，改變心肌細胞肌動蛋白細胞骨架，影響心肌細胞去極化和肌漿鈣釋放的協(xié)調(diào)性，從而導致心肌收縮力下降[14,17]。先天性免疫受體一氧化碳釋放因子-3 可激活NLRP3 炎性小體，導致IL-1β 成熟并釋放信號，從而改善SIMD[18]。因此，免疫調(diào)節(jié)治療有望成為膿毒癥的新型治療方案，但其效果有待證實。

2.3 炎癥介質(zhì)對心肌細胞的損傷作用 以往研究[19]觀察到膿毒癥性休克患者的血清抑制了離體大鼠心肌細胞的收縮性，表明炎癥介質(zhì)具有心肌抑制作用。膿毒癥時單核巨噬細胞、淋巴細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1、IL-6 和IL-8 等會造成心肌損傷，引起短暫或致命的心肌功能障礙。

TNF-α 可調(diào)節(jié)T 細胞產(chǎn)生各種炎癥因子，進而促進炎癥反應的發(fā)生。J.E.PARRILLO 等[20]研究表明，輸注小鼠單克隆抗TNF-α 抗體可改善膿毒性休克患者24 h 內(nèi)的左心室功能，表明了TNF-α 與心肌抑制之間的關(guān)系。但TNF-α 引起的心功能不全的機制尚未明確，可能涉及到鈣穩(wěn)態(tài)的改變和一氧化氮(nitric oxide,NO)的產(chǎn)生。IL-1 在SIMD 中發(fā)揮重要作用，它可與TNF-α 產(chǎn)生協(xié)同作用，對心臟產(chǎn)生負性肌力作用從而影響心肌收縮功能[21]。TNF-α 和IL-1 并不總是處于高水平，甚至可能在膿毒癥患者中檢測不到。IL-6 主要由內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和單核-巨噬細胞在全身炎癥反應期間合成，但也與應激、組織損傷、創(chuàng)傷、腦死亡和其他情況有關(guān)。在嚴重感染早期，IL-6 表達增加可引發(fā)急性期蛋白質(zhì)釋放，并與膿毒癥的嚴重程度相關(guān)。有研究[22]認為它可以預測膿毒癥發(fā)病后28 d 的生存率。N.PATHAN等[23]使用體外基因表達譜分析表明IL-6 具有負性肌力作用，是引起腦膜炎球菌膿毒性休克兒童心肌抑制最可能的因素。近期研究[24]表明微小核糖核酸-494-3P 的表達減少促進了大鼠心肌細胞中TNF-α和IL-6 的合成和釋放，從而誘導大鼠心肌細胞損傷。

此外，高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein,HMGB1)作為膿毒癥的晚期炎癥介質(zhì)，是DAMPs 之一，也是膿毒性心肌病的觸發(fā)因素之一，已被證明可顯著影響膿毒癥的預后，對心臟有直接抑制作用[25]。血中HMGB1 水平升高可引起心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度及心肌收縮力下降，導致左心室射血分數(shù)降低[26]。SIMD 會減少全身器官血液灌注，進一步增加DAMPs 的釋放，加速全身器官的炎癥反應，導致多臟器功能衰竭(multiple organ failure,MOF)。正如C.ZHANG 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1 誘導的心功能障礙的機制中，其中一種就是HMGB1-TLR4 相互作用導致細胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平升高，增強了氧化應激和2 型利阿諾定受體中Ca2+/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶Ⅱ活化磷酸化，從而引起心肌抑制。有研究[28]報道了HMGB1 抗體對SIMD 的治療效果，為膿毒癥治療提供了新的導向。

因此，積極的治療減少膿毒癥誘導的炎癥介質(zhì)及其隨后誘導的心功能障礙，可改善膿毒癥MOF，并降低死亡率。

2.4 線粒體結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙 線粒體是一種存在于大多數(shù)細胞中的由內(nèi)膜和外膜包被形成的細胞器，參與細胞的多種基本功能，包括ATP 合成、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、體溫調(diào)節(jié)、ROS 及部分激素的生成。同時，線粒體還參與觸發(fā)細胞凋亡和自噬[29]。由于心肌細胞富含線粒體，因此線粒體功能障礙的程度與SIMD 的預后密切相關(guān)。膿毒癥誘導的線粒體損傷后，PAMPs 和DAMPs 激活，進一步加重心肌炎癥反應并引起心肌細胞線粒體腫脹、嵴消失、空泡形成、內(nèi)部囊泡破壞、膜電位下降等結(jié)構(gòu)改變，導致心肌功能障礙[30]。

膿毒癥線粒體功能障礙最重要的機制是組織缺氧抑制電子鏈傳遞和氧化磷酸化，ATP 合成減少，NO 及ROS 產(chǎn)生增加，從而促進細胞凋亡和膿毒癥誘導的激素變化(如腎上腺激素)影響線粒體功能。NO 通過降低肌原纖維對鈣的反應，使血管平滑肌舒張來改變心臟前后負荷及心肌灌注、下調(diào)β 受體使激素水平發(fā)生變化，影響線粒體氧化還原功能，從而加重SIMD。ROS 可導致線粒體超微結(jié)構(gòu)的變化。也可通過對大分子(如線粒體DNA)的氧化修飾損害線粒體的生物合成[31]。解耦聯(lián)蛋白介導的線粒體質(zhì)子漏增加可導致質(zhì)子電化學梯度異常、線粒體膜電位減低、ATP 生成減少，從而也對心功能產(chǎn)生抑制作用。

此外，線粒體自噬也在線粒體功能障礙的發(fā)展中起作用。通過將受損的線粒體選擇性地包裹在自噬體中，并與溶酶體結(jié)合分解線粒體。在脂多糖注射造成的小鼠膿毒癥模型中可觀察到心肌細胞中線粒體數(shù)量減少，抗胸腺細胞免疫球蛋白3、5、7，自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈3-Ⅱ和p62 的蛋白水平增加，提示線粒體自噬增加[32-33]。線粒體功能障礙在引起細胞損傷、死亡之前就可通過自噬作用被清除，也可抑制細胞凋亡維持細胞存活，或者在凋亡過程有缺陷時作為一種備用機制[34]。

近期有研究[35]將引起線粒體功能障礙的這些機制作為膿毒癥治療的潛在靶點。如通過使用抗氧化劑如α-硫辛酸、維生素E 和三苯基保護膿毒癥心肌中線粒體膜免受氧化損傷，從而改善心肌線粒體的氧化功能，并改善膿毒癥患者的心臟功能[36-37]。

2.5 心肌鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)引起心肌功能障礙 Ca2+通過L 型鈣通道進入心肌細胞，激活利阿諾定Ca2+敏感受體，使Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放，激活肌絲蛋白，從而引起心肌收縮。肌漿網(wǎng)上的Ca2+-ATP 酶隨后將胞質(zhì)Ca2+轉(zhuǎn)運回肌漿網(wǎng)，心肌細胞進入舒張期。該過程受到肌漿網(wǎng)膜上膜磷蛋白(phospholamban,PLB)的嚴格控制。PLB 和Ca2+-ATP 酶的相互作用在調(diào)節(jié)心臟收縮力和舒張中起主要作用。因此，鈣穩(wěn)態(tài)對心肌正常的收縮、舒張功能至關(guān)重要。然而，膿毒癥時心肌細胞受到多種因素損害，導致肌漿網(wǎng)滲漏和(或)細胞膜內(nèi)流增加，引起體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，從而出現(xiàn)心肌細胞功能障礙。

研究[38]發(fā)現(xiàn)膿毒癥的豚鼠心肌細胞中出現(xiàn)了心肌鈣電流異常，同時伴心肌L 型鈣通道減少，表明心肌肌絲對鈣的反應降低與膿毒癥患者心肌收縮力受損和收縮功能下降有關(guān)，心肌Ca2+跨肌漿網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)運在心臟收縮過程中起著核心作用。同時，在家兔膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)心肌肌絲鈣敏感性降低與心肌細胞長度增加和心室擴張有關(guān)[39]。此外，膿毒癥時，觸發(fā)鈣釋放的RyR 密度在肌漿網(wǎng)上降低，與Ca2+釋放受損有關(guān)[40]。PLB 磷酸化可導致Ca2+跨肌漿網(wǎng)轉(zhuǎn)運減少，因此大大削弱Ca2+-ATP 酶功能，引起心肌收縮功能降低。

目前臨床上已將鈣離子增敏劑左西孟旦作為治療SIMD 的輔助用藥。左西孟旦通過改變肌鈣蛋白C 的構(gòu)型來增加心肌細胞對Ca2+的敏感性，從而增加心肌細胞的收縮性、心輸出量和心臟指數(shù)，同時不增加細胞內(nèi)鈣濃度，不會引起氧需求的顯著變化[41]。

2.6 其他 膿毒性休克時血管活性藥物的應用可導致繼發(fā)性心肌損害[42]；膿毒癥時β-腎上腺素能受體自主調(diào)節(jié)異常及受體后通路受抑制，導致自主神經(jīng)系統(tǒng)對心血管調(diào)節(jié)失控引起心功能障礙[43]等。

綜上所述，SIMD 是引起膿毒癥高死亡率的重要原因，表現(xiàn)為左心和(或)右心收縮和(或)舒張功能障礙，既可以單獨發(fā)生也可以合并存在。SIMD 發(fā)病機制主要涉及血流動力學、免疫反應、炎性因子、線粒體結(jié)構(gòu)和功能改變、心肌鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)等多個方面。因此，SIMD 沒有特效的治療方法，需進一步研究特定有效的診療策略，便于臨床早期識別并積極干預，最終降低病死率、改善遠期預后。