劉娜

雙相情感障礙(BPD)是躁狂、抑郁間歇發(fā)作的一種重型精神障礙疾病，患病后患者易引起認知水平降低，并伴隨精神癥狀出現(xiàn)，導致患者社會功能障礙[1-3]。另雙相障礙是所有精神障礙中自殺率最高的疾病，而其中70%的自殺死亡和自殺未遂發(fā)生在雙相抑郁發(fā)作階段[4-5]。BPD患者致病因素較為復雜，遺傳、生活環(huán)境、社會因素以及自身心理狀況等均對該病起著程度不一的影響。因BPD患者自殺風險百分比較高，且引起自殺的相關(guān)因素較多且復雜，故加強早期干預在臨床對BPD患者的診治中起著關(guān)鍵性作用，但由于該病病因復雜且目前尚未完全明確，導致其漏診率與誤診率較高，這給其臨床治療乃至社會功能恢復均帶來較大影響，故找尋到診斷BPD的生物學標志物有利于提升臨床對該病的診斷率。近年來，宋尚鴻、張晨等[6-7]學者認為氧化應激參與了精神疾病的病理過程。而能體現(xiàn)機體內(nèi)該物質(zhì)水平的標志物以酶類與非酶類抗氧化物為主。本次筆者就氧化應激標志物水平對BPD的影響綜述如下。

1 氧化應激概述

氧化應激是指機體內(nèi)的氧化及抗氧化功能失調(diào)，機體以氧化反應為主，即活性氧(ROS)在相同條件下生成的量超出被清理掉的量，使得ROS在人體內(nèi)以過多為主要表現(xiàn)并因而導致出現(xiàn)一系列生物反應。氧化應激主要表達的是機體生成的氧化劑與抗氧化劑之間平衡被打破所呈現(xiàn)的一種狀態(tài)，機體這種平衡狀態(tài)一旦被打破，將會影響細胞正常氧化以及損害細胞。ROS為需氧生物氧代謝產(chǎn)生的一類分子[8]。機體氧化應激遭受破壞后生成的最主要物質(zhì)之一便是ROS。其主要成分有超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫等，其性質(zhì)活潑并缺乏穩(wěn)定性，ROS過多易引起機體內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA等多組織受損而致病。機體內(nèi)有酶與非酶類兩種抗氧化物，前者含有超氧化物歧化酶(SOD)、硫氧還蛋白過氧化物酶、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)等[9]；后者主要有尿酸、血漿白蛋白、膽紅素等。脂質(zhì)過氧化的主要代謝物質(zhì)中有丙二醛(MDA)，機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化狀況可通過其水平體現(xiàn)。

機體生成ROS的渠道較多，通常狀況下是由于線粒體氧化磷酸化過程引起；機體肝臟細胞中細胞色素P450酶、過氧化物酶、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶[NAD(P)H氧化酶]或黃嘌呤氧化酶(XO)在解毒反應過程中也會引起；包括吸煙的煙霧、濫用酒精、真菌等導致環(huán)境污染的物質(zhì)均屬于外源性的ROS。

2 BPD概述及與氧化應激的關(guān)系

BPD在精神科較為多見，患者多合并神經(jīng)心理反常，病癥不易治愈且容易反復發(fā)作，屬于典型的慢性精神疾病之一?；颊吲R床病癥特點主要反應為情緒較不穩(wěn)定，抑郁與躁狂交替出現(xiàn)，對患者記憶力、認知力與注意力等均帶來嚴重負面影響，且該病發(fā)病因素并無一定規(guī)律可循，具有復雜性與多樣性，遺傳、生活環(huán)境、人際關(guān)系、生活突發(fā)變故、性格等因素均可導致該病。BPD患者有較高的自殺風險，且引起其自殺的高風險因素也較多，故臨床應早期采取預防手段以降低患者自殺傾向與行為。

BPD大多存在氧化應激損傷，其中包括DNA、RNA的受損，脂質(zhì)與蛋白質(zhì)的過氧化，以及一氧化氮水平的提升都可導致氧化應激損傷。與此同時，患者機體抗氧化系統(tǒng)也會出現(xiàn)包括總氧化水平(TAC)及其酶類和非酶類抗氧化異常。

近年來，相關(guān)研究表明[10]，氧化應激可能參與到BPD的發(fā)生發(fā)展。SOD、GPx為機體重要的抗氧化酶，均包含在機體的酶抗氧化系統(tǒng)內(nèi)；MDA作為脂質(zhì)過氧化的重要代謝產(chǎn)物，臨床可借助觀察其水平高低來掌握體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度。多個研究報告[11]中體現(xiàn)BPD患者體內(nèi)的SOD、GPx活性以及MDA水平都有可能存在不正常現(xiàn)象，但該研究結(jié)論臨床并未完全統(tǒng)一，還存在一定爭議，還需要大量的研究結(jié)果加以論證。

3 BPD與氧化應激標志物的生化指標

3.1 酶類抗氧化物 SOD可催化過氧化氫還原成選擇性清除超氧化粒子。過氧化氫酶(CAT)能將體內(nèi)多余的過氧化氫轉(zhuǎn)化為水和氧氣，機體內(nèi)SOD/CAT增高會導致生成的氧化氫過剩，從而導致脂質(zhì)及蛋白過氧化和加重機體神經(jīng)元受損度。相關(guān)資料顯示[12]，雙相Ⅰ型與Ⅱ型病患的SOD雖然均呈降低狀況，但其降低狀況并不顯著，而其CAT水平降低卻很明顯。同時，BPD和精神分裂癥的發(fā)生與SOD活性升高有關(guān)聯(lián)[13]。國外學者在對大樣本進行相關(guān)研究時發(fā)現(xiàn)[14]，沒有通過用藥醫(yī)治的病患SOD和CAT活性明顯增高，而通過鋰鹽醫(yī)治的病患血漿SOD/CAT比值明顯得以降低。GPx同CAT一樣能夠?qū)⑦^氧化氫轉(zhuǎn)化成水和氧氣，降低還原型谷胱甘肽(GSH)的損耗，該物質(zhì)是機體內(nèi)不可或缺的一種抗氧化劑，GSH的損耗與機體的抗氧化能力呈正相關(guān)。李盼盼、李等[15-16]在研究中發(fā)現(xiàn)，雙相Ⅰ型障礙患者血清中GPx的活性越高，其病癥程度愈加明顯。

3.2 非酶類抗氧化物

3.2.1 尿酸 尿酸作為天然的過氧硝酸鹽清除劑，是維護機體正?？寡趸w系的主要物質(zhì)之一。尿酸作為一種雜環(huán)化合物，其成分中含有碳、氮、氧、氫，如果機體內(nèi)尿酸的生成與排泄量失調(diào)，機體極易因血尿酸增高而引發(fā)痛風等疾病。有報道指出[17]尿酸水平處于高位時機體氧化應激功能會得以提升，并參與到包括心腦血管、糖尿病、代謝類疾病等與氧化應激相關(guān)的疾病病理過程，尿酸與機體氧化應激程度關(guān)聯(lián)較大。因臨床對酶類抗氧化物質(zhì)水平檢測難度較大，故可選擇相對容易的非酶類抗氧化物質(zhì)進行檢測。近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，嘌呤系統(tǒng)可能參與了BPD的病理生理過程[18]。但中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的嘌呤系統(tǒng)檢測難度較大。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物[19]。嘌呤代謝時，患者機體在產(chǎn)生尿酸的同時也會生出較多的自由基，從而使得患者機體內(nèi)的低密度脂蛋白發(fā)生脂質(zhì)過氧化而引起代謝紊亂。患者中樞與外周血尿酸水平體現(xiàn)出極強的正比關(guān)系，臨床可借助掌握機體血清中尿酸水平來了解機體嘌呤代謝狀況。尿酸對人體內(nèi)的氧化還原作用主要體現(xiàn)在：一是可通過去除體內(nèi)部分水溶性自由基而實現(xiàn)抗氧化與保護神經(jīng)的功效；二是在一定環(huán)境條件下，尿酸可生成促自由基鏈反應的其他自由基，氧化并導致細胞受損。谷光宇等[20]在研究中指出抑郁癥、BPD及其他精神疾病的致病過程中均見血清尿酸水平異常。

3.2.2 白蛋白和膽紅素 白蛋白和膽紅素是導致氧化應激機制的重要組成。機體血清中主要的蛋白質(zhì)為白蛋白，其抗氧化活性功能主要是借助在體內(nèi)的運輸功能來體現(xiàn)，白蛋白借助螯合銅離子控制脂質(zhì)過氧化與直接清除部分氧自由基的一種非酶類抗氧化物。膽紅素是機體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要代謝產(chǎn)物，非結(jié)合膽紅素是血漿中效果最為顯著的一種抗氧化劑，其濃度輕微提升時可發(fā)揮對機體的保護功能。膽紅素可與氧自由基結(jié)合而發(fā)揮抗氧化作用[21-22]。國內(nèi)外針對膽紅素與精神病患者之間是否存在內(nèi)在聯(lián)系的研討資料較多，但其與BPD間存在的內(nèi)在聯(lián)系的相關(guān)資料卻較少。臨床大多觀點認為精神分裂癥患者與膽紅素血癥存在緊密聯(lián)系，而在BPD與其聯(lián)系的相關(guān)研究中，觀點卻存在較大差異。國外學者De Berardis等[23]在研究中認為雙相Ⅰ型障礙患者白蛋白、膽紅素與健康組對比，差異無統(tǒng)計學意義。而簡煒穎等[24]在研究中發(fā)現(xiàn)，對于不同類型的BPD抑郁發(fā)作患者，其白蛋白與總膽紅素水平均明顯不及健康組高?；颊唢嬍辰Y(jié)構(gòu)、自身機體狀況等均可能導致此種差異存在，故要想結(jié)論更為準確，臨床還需進行更嚴謹?shù)膶嶒炓赃M一步驗證。

3.2.3 GSH GSH成分包括谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸，其為了讓機體獲取高能量而參與至體內(nèi)三羧酸循環(huán)與糖代謝。GSH水平主要體現(xiàn)在總谷胱甘肽(GSHt)、還原型谷胱甘肽(GSHr)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)，GSH對維護機體正常免疫功能作用明顯，GSHt有效性下降會使得機體細胞氧化應激更易受損。GSH可使巰基酶等多種酶激活以促使糖類、脂肪及蛋白質(zhì)類代謝。GSH還能參與到機體內(nèi)氧化還原，并結(jié)合過氧化物與自由基保護細胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基酶完好，并可防止自由基對機體的傷害。Rosa等[25]國外學者對病患與健康組進行了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病患血GSHt水平和GSHr水平均明顯較對照組低，兩組SOD和GSH水平差異無統(tǒng)計學意義。而Tuncel等[26]學者的相關(guān)研究結(jié)論卻與之完全不同。近來已有學者嘗試測量唾液相關(guān)成分[27]，并在研究患者唾液中發(fā)現(xiàn)，BPD患者的GSH與GSSG水平較健康組患者均明顯提升，但GSH與GSSG水平比例無明顯改變。唾液取樣的方法簡單便捷，但因患者服用的個別藥物可能會干擾其唾液分泌，同時還可能導致唾液中的GSH對BPD患者的GSH水平不能準確直接反映，故應用該法進行相關(guān)檢測還需臨床進一步研究證實。

3.2.4 褪黑素 褪黑素是一種由松果體分泌的肽類激素。褪黑素可抑制機體內(nèi)生成自由基，發(fā)揮抗氧化的功能。褪黑素還能提升抗氧化酶的活力及其基因表達，褪黑素也可借助增強抗氧化酶的活性來實現(xiàn)間接抗氧化功能。相關(guān)研究顯示[28]，褪黑素可提升SOD、GSH-px、GR等抗氧化酶的活性。褪黑素還能借助矯正生物鐘和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能增強免疫功能，抗應激及延緩衰老等[29]。其還具有強大的線粒體保護功能。BPD患者存在失眠或睡眠晝夜顛倒癥狀已通過臨床證實，BPD患者病癥歷程中存在褪黑素分泌混亂狀況，故筆者認為褪黑素與該病可能存在一定關(guān)聯(lián)。國外相關(guān)研究[30]在對單相重度抑郁與BPD發(fā)作患者相同時間段的腦脊液與褪黑素水平進行檢測中發(fā)現(xiàn)，后者腦脊液褪黑素水平明顯降低，但血清中的褪黑素水平無明顯改變；而也有學者[31]在對兩組患者1 d內(nèi)的褪黑素檢測中發(fā)現(xiàn)，不同時間節(jié)點的同一個病患褪黑素水平差異無統(tǒng)計學意義，但比較于對照組，其水平相對較低。臨床針對褪黑素與BPD病癥的相關(guān)性研究目前還較少，還需通過更多的實踐與數(shù)據(jù)研究來支撐該觀點。

4 MDA與6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)

MDA是可間接體現(xiàn)機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化狀況的物質(zhì)，G6PD是磷酸戊糖途徑的首個關(guān)鍵酶，有助于維持還原性輔酶Ⅱ，而該輔助酶又是抗氧化系統(tǒng)的主要輔助因子之一。G6PD在人腦內(nèi)儲存比較充足，其水平或活性一旦下降則通常被臨床判定為機體出現(xiàn)情緒或精神障礙狀況。有學者[32]在大腦內(nèi)的G6PD和BPD、重度抑郁癥與精神分裂癥患者的相關(guān)報道認為，機體腦內(nèi)pH被有效控制的前提下，BPD患者腦內(nèi)G6PD水平與腦內(nèi)BA7區(qū)域中的氧化應激水平成比例，同時G6PD的反常還與腦內(nèi)線粒體受損相關(guān)。該報告為今后對BPD的研究提供了新的思路。

5 總結(jié)與診療前景

BPD作為具有較高致殘率的嚴重精神疾病之一，患者臨床病癥主要體現(xiàn)在躁狂與抑郁兩種極端相，且兩種病癥反復間斷交替發(fā)作或是循環(huán)發(fā)作其已嚴重威脅患者生命健康。而今，臨床針對諸如BPD類精神疾病患者病癥的診斷主要是借助臨床癥狀，這就導致了該病在臨床診斷時存在較高的誤診率與漏診率，若能借助明確的生物指標來判定該病，這將會大大促進該類疾病診斷的準確率。

BPD的致病因素當前還未明確定論，流行病學調(diào)查認為與心血管疾病、肥胖等疾病存在較高的共病可能性，氧化應激可能參與其中。氧化應激損傷為病癥機制的一種假說，雙相障礙國際社會生物標志物網(wǎng)絡的研究提到其可作為BPD潛在的生物標志物[33-34]。國內(nèi)外當前針對此種假說所進行的臨床試驗仍然不多，且結(jié)論也存在一定差異。導致原因可能是：部分試驗組患者病癥程度與病癥時長存在差異，故受損傷程度也存在一定差異；患者年齡差異也會導致機體內(nèi)氧化程度的差異。因此，為了使得實驗結(jié)論更準確嚴謹，臨床除了應增加試驗次數(shù)外，還應縮小患者間的病癥程度差異與病癥時長差異，以及縮小患者間的年齡差距。臨床當前對BPD的防治也可從抗氧化功能方面入手。

總之，氧化應激與BPD的病理過程可能存在較緊密的聯(lián)系，這為臨床治療該病提供了一種新的思路。BPD的早期診治目前尚存在一定難度，其臨床指標依舊還不明確，酶類抗氧化物，尿酸、白蛋白、膽紅素等非酶類抗氧化物在臨床早期診治該病中存在一定的價值。但相關(guān)BPD與氧化應激標志物水平的研究文獻目前相對較少，還需更多學者進一步加大與深入該項研究，以期進一步揭示BPD的發(fā)病機制，以及為今后的防治提供相關(guān)參考。