周羚 綜述 崔冬梅 審校

(1.中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省眼科視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060；2.深圳市眼科醫(yī)院近視防控科，深圳眼科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，深圳大學(xué)眼視光學(xué)院，廣東 深圳 518040)

圓錐角膜(keratoconus，KC)是一種漸進(jìn)性的角膜擴(kuò)張癥，與角膜膠原組織的結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[1]。隨著KC的進(jìn)展，角膜逐漸變薄并突出呈錐形，導(dǎo)致患者的不規(guī)則角膜散光增加和視力下降。據(jù)報(bào)道，成人KC的患病率為0.05%[2]，亞洲人KC的發(fā)病率是世界總?cè)丝诎l(fā)病率的4.4倍[3]。在亞洲和中東地區(qū)的人群中，KC的發(fā)病率更高，且發(fā)病年齡更小[4]。目前對(duì)于成人KC的研究已相當(dāng)廣泛，治療方法主要包括根據(jù)KC的嚴(yán)重程度而采用的光學(xué)矯正方法(框架眼鏡、角膜接觸鏡等)、角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)(intrastromal corneal ring segment，ICRS)、角膜交聯(lián)術(shù)(corneal cross-linking，CXL)及角膜移植(板層或穿透性)等。現(xiàn)階段對(duì)于兒童KC的研究則較少，其診斷和治療常常基于成人KC的研究基礎(chǔ)上，盡管兒童KC與成人KC存在不同之處。為了對(duì)兒童KC的治療有較全面的認(rèn)識(shí)和理解，本文針對(duì)兒童KC的特點(diǎn)以及近幾年的研究治療進(jìn)展，對(duì)不同治療方法的安全性、有效性和治療時(shí)機(jī)等方面進(jìn)行綜述。

1 兒童KC 特點(diǎn)

兒童KC最初常為單側(cè)發(fā)病，然而大多數(shù)患者最后發(fā)展為雙側(cè)病變，Li等[5]發(fā)現(xiàn)有50%的KC的對(duì)側(cè)眼在16年內(nèi)也發(fā)展成KC。與成人KC相比，兒童KC的病情更嚴(yán)重、病程進(jìn)展更迅速。Naderan等[6]評(píng)估了初次確診為KC患者的病情，根據(jù)Amsler-Krumeich分類(lèi)，發(fā)現(xiàn)兒童患者的病情明顯比成人患者嚴(yán)重(P=0.001)。并且與成人患者相比，兒童患者角膜前、后表面曲率、角膜散光等顯著增加(P<0.05)，角膜中央厚度和最薄點(diǎn)厚度顯著降低(P<0.05)。Chatzis等[7]研究發(fā)現(xiàn)：在年齡為9～19歲的59名KC患者中，88%的患者在首次就診后出現(xiàn)了進(jìn)展，即在確診后的12個(gè)月內(nèi)角膜前表面最大曲率至少增加1.00 D。兒童KC的加速進(jìn)展與揉眼[1]和春季角結(jié)膜炎[8]等有關(guān)。Léoni-Mesplié等[9]的一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)了這一點(diǎn)，研究結(jié)果顯示：同時(shí)診斷為過(guò)敏，有頻繁地揉眼睛行為，并有KC家族史的患者更容易受影響。此外，Tuft等[10]對(duì)2723例KC患者進(jìn)行了回顧性研究，以評(píng)估KC導(dǎo)致穿透性角膜移植的危險(xiǎn)因素，發(fā)病年齡被認(rèn)為是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素之一。在其報(bào)告中，診斷時(shí)年齡<18歲的患者比年齡≥18歲的患者更快地進(jìn)展到需要角膜移植的程度。與成人相比，兒童角膜處于一個(gè)動(dòng)態(tài)環(huán)境中，兒童角膜的膠原重建率更高[1]。而角膜的成分和結(jié)構(gòu)隨著年齡的增長(zhǎng)會(huì)發(fā)生一些變化，其中基質(zhì)中的非酶交聯(lián)與年齡呈正相關(guān)，這符合被廣泛觀察到的年齡相關(guān)性的角膜硬度增加，同時(shí)也解釋了隨著角膜組織的老化，可能會(huì)發(fā)生自然交聯(lián)，使得成人KC有自發(fā)穩(wěn)定的可能[11-12]。兒童KC的進(jìn)展一般不會(huì)自行停止，這可能會(huì)導(dǎo)致兒童患者的視力進(jìn)行性損害，對(duì)他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，影響其社會(huì)和教育發(fā)展。而在KC病程早中期，兒童(尤其是<8歲的患者)難以及時(shí)表達(dá)視力的損害[13]。有研究[14]指出：兒童的高調(diào)節(jié)能力可以部分補(bǔ)償KC引起的角膜畸變，使得視覺(jué)功能障礙延遲出現(xiàn)，等到發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，往往已對(duì)其視力造成了嚴(yán)重?fù)p害。因此，早期發(fā)現(xiàn)和密切監(jiān)測(cè)對(duì)兒童KC患者至關(guān)重要。鑒于兒童KC迅速發(fā)展的特點(diǎn)，在臨床上被動(dòng)等待其病情的進(jìn)展，然后根據(jù)病情進(jìn)展的程度來(lái)提供治療可能并不適合兒童KC，醫(yī)生需要采取更積極的治療來(lái)防止其迅速發(fā)展變化[1]。

2 兒童KC 的治療

目前成人KC和兒童KC的治療方法很相似，許多治療方法是基于在成人KC人群的有效性和安全性的基礎(chǔ)上，而應(yīng)用于兒童KC的治療。2019年中國(guó)圓錐角膜診治專家共識(shí)[15]提出了我國(guó)的KC分期(分為潛伏期、初發(fā)期、完成期和瘢痕期)，并對(duì)臨床KC的診治提供指導(dǎo)意見(jiàn)。但目前針對(duì)兒童KC的治療目標(biāo)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文根據(jù)近幾年的研究進(jìn)展，將從光學(xué)矯正和控制病情進(jìn)展2個(gè)方面來(lái)闡述兒童KC的治療。

2.1 光學(xué)矯正

2.1.1 硬性透氣性接觸鏡

對(duì)于診斷為KC早中期并且無(wú)臨床進(jìn)展的兒童患者，使用框架眼鏡、硬性透氣性接觸鏡(rigid gaspermeable contact lens，RGP)等方式常常能獲得滿意的矯正視力。常勇等[16]對(duì)40名年齡為3～16歲的輕中度KC患者配戴RGP矯正進(jìn)行了3年的隨訪觀察，在配戴期間，矯正視力顯著改善，角膜散光降低(0.88±0.40) D，而角膜曲率、角膜厚度、角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度等眼部參數(shù)無(wú)明顯改變(P>0.05)，證明RGP對(duì)于兒童KC是安全有效的。Zhang等[17]也認(rèn)為RGP能夠提供滿意的視覺(jué)質(zhì)量，但同時(shí)提出應(yīng)用RGP時(shí)要考慮KC年齡、發(fā)病時(shí)間、角膜地形圖變化等因素，這些變量會(huì)影響患者對(duì)鏡片的適應(yīng)性和疾病預(yù)后。當(dāng)KC進(jìn)一步進(jìn)展，角膜不規(guī)則性增加時(shí)，配戴RGP難以獲得理想的配適，同時(shí)會(huì)增加眼表?yè)p傷的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2.1.2 鞏膜鏡

鞏膜鏡(scleral contact lens，SCL)目前被認(rèn)為是角膜擴(kuò)張疾病(如KC等)視力恢復(fù)的主要選擇之一，鏡片產(chǎn)生的液體層能夠矯正規(guī)則和不規(guī)則的角膜散光以及角膜前部產(chǎn)生的光學(xué)像差，從而改善視力[19]。對(duì)于使用框架眼鏡或RGP矯正視力不滿意或者由于KC合并有過(guò)敏性角結(jié)膜炎、干眼等問(wèn)題而出現(xiàn)角膜接觸鏡不耐受的情況，SCL可能是一個(gè)理想的選擇[20]。Rathi等[21]將SCL給予16歲以下KC或同時(shí)診斷有春季角結(jié)膜炎患者配戴，結(jié)果顯示：配戴SCL能提高矯正視力，提供良好的舒適度，同時(shí)還有利于改善眼部微環(huán)境和眼表健康。雖然SCL對(duì)角膜沒(méi)有直接的機(jī)械作用，但有研究發(fā)現(xiàn)配戴SCL后會(huì)對(duì)角膜的形態(tài)產(chǎn)生一定的影響[22-23]。Severinsky等[24]給予未經(jīng)治療的KC眼短時(shí)間(2～5 h)配戴SCL后發(fā)現(xiàn)角膜前表面變平坦，研究者同時(shí)提示臨床醫(yī)生，不要忽視SCL可能會(huì)掩蓋KC進(jìn)展的跡象。

2.1.3 ICRS 植入術(shù)

ICRS植入術(shù)是將由聚甲基丙烯酸甲酯制成的ICRS植入角膜基質(zhì)隧道內(nèi)，使中央角膜變平坦，改善KC患者的視力，聯(lián)合飛秒激光改善了角膜隧道的精度，提高了該手術(shù)的效果[25]。約有20%不能耐受角膜接觸鏡的KC患者選擇ICRS，研究[26]證實(shí)該方法在成人中是安全、有效和可逆的。目前ICRS運(yùn)用于兒童KC的報(bào)道較少，有研究者[1]認(rèn)為ICRS不是兒童KC的首選治療方法，因?yàn)閮和疜C的進(jìn)展更迅速，還存在患者的揉眼傾向以及患者的管理困難等因素。Alfonso等[27]回顧性研究了88名10～18歲患者的臨床資料，共118只眼行ICRS植入術(shù)，結(jié)果顯示：術(shù)后6個(gè)月裸眼視力從0.67±0.37 (LogMAR)提高至0.37±0.30 (LogMAR) (P<0.0001)，矯正視力從0.19±0.15 (LogMAR)提高至0.10±0.12 (LogMAR) (P<0.0001)，散光和彗差顯著下降。在隨訪的5年期間，屈光度和視力與 6個(gè)月的隨訪相比保持穩(wěn)定。該研究認(rèn)為對(duì)于兒童KC患者來(lái)說(shuō)，ICRS植入術(shù)是一種安全、有效、穩(wěn)定的恢復(fù)視力的方法。在目前的研究中，ICRS主要目的是用于改善視力，而ICRS植入對(duì)KC的進(jìn)展是否有影響則知之甚少。目前有研究者將ICRS和CXL聯(lián)合治療，Abdelmassih等[28]評(píng)價(jià)了ICRS植入術(shù)后1個(gè)月進(jìn)行CXL對(duì)兒童KC患者的安全性和有效性，納入12名患者(年齡9～14歲)共17只眼術(shù)后隨訪4年，結(jié)果顯示：裸眼視力和矯正視力明顯改善，角膜曲率和屈光度降低，且在4年隨訪期間保持穩(wěn)定。本研究中唯一報(bào)告的并發(fā)癥是2年后由于血管化和角膜變薄而切除一個(gè)環(huán)節(jié)段。Abozaid等[29]同樣將ICRS和CXL聯(lián)合，并應(yīng)用于兒童KC且同時(shí)存在春季角結(jié)膜炎的患者，經(jīng)過(guò)3年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)ICRS和CXL聯(lián)合使用能有效治療兒童KC，所有的病例均未發(fā)生環(huán)節(jié)段擠壓、角膜血管化或角膜混濁等主要并發(fā)癥，但有1例患者顯示擴(kuò)張進(jìn)展且需要重復(fù)交聯(lián)。

2.1.4 角膜移植

KC發(fā)展到晚期，已經(jīng)出現(xiàn)角膜全層瘢痕，只能通過(guò)角膜移植獲得視力的恢復(fù)。移植物存活率、視力預(yù)后和術(shù)后管理等問(wèn)題是兒童角膜移植術(shù)后關(guān)注的重點(diǎn)。Lowe 等[30]研究了765例20歲以下患者行穿透性角膜移植成活率和視力預(yù)后的因素，結(jié)果顯示：5歲以下患者的移植物存活率較差，與其他年齡組相比，青少年移植物存活率更高。其中年齡<5歲的患者通常因?yàn)橄忍煨越悄げ煌该鞫邮芙悄ひ浦?，而青少?13～19歲)角膜移植主要用于KC。影響角膜移植物的存活率和視力結(jié)果的因素主要是移植物的適應(yīng)癥而不是受植者的年齡。Low等[31]探討16歲以下兒童角膜移植術(shù)后長(zhǎng)期存活率的研究結(jié)果顯示：穿透性角膜移植術(shù)后1 年Kaplan-Meier生存率為92.8%，2～4年為88.9%，5～16年為80.9%，主要觀察指標(biāo)是移植物是否發(fā)生混濁喪失光學(xué)清晰度。因此兒童KC行角膜移植術(shù)的移植成活率和視覺(jué)效果都較好。

2.2 控制病情進(jìn)展

CXL最早于20世紀(jì)90年代由Wollensak等[32]提出。為一種阻止KC進(jìn)展的新的治療選擇，CXL通過(guò)利用長(zhǎng)波紫外線和核黃素在角膜基質(zhì)內(nèi)的光化學(xué)作用導(dǎo)致膠原纖維間化學(xué)鍵的形成，從而加強(qiáng)角膜硬度，減緩或停止KC的進(jìn)展[33]。2010年美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)指南提出符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一(即2年內(nèi)出現(xiàn)：1)角膜最大曲率增加≥1.00 D；2)角膜地形圖散光增加≥1.00 D；3)近視等效球鏡度增加?0.50 D；4)RGP鏡片曲率半徑減少≥0.1 mm)，認(rèn)為角膜具擴(kuò)張性，建議行膠原交聯(lián)術(shù)[13]。目前何時(shí)對(duì)具有臨床進(jìn)展的兒童KC進(jìn)行CXL還沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

Vinciguerra等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)隨訪時(shí)間為2年的前瞻性研究，納入40名年齡小于18歲的進(jìn)展期KC患者(進(jìn)展期定義為：前3個(gè)月出現(xiàn)近視或散光增加≥3.00 D，或角膜中央平均曲率增加≥1.50 D)共40只眼進(jìn)行CXL。結(jié)果顯示：隨訪期間角膜曲率較術(shù)前無(wú)明顯改變(P>0.05)，并且有減少的趨勢(shì)；術(shù)后2年角膜最薄點(diǎn)厚度于術(shù)前無(wú)明顯改變。除有效控制病情進(jìn)展外，CXL還顯著減少了角膜不對(duì)稱和像差，并提高了患者的裸眼視力和矯正視力。研究者強(qiáng)調(diào)對(duì)兒童KC早期進(jìn)展認(rèn)識(shí)的重要性，每3個(gè)月對(duì)于連續(xù)的角膜地形圖差異和角膜厚度的隨訪十分關(guān)鍵，如果能及時(shí)較早進(jìn)行CXL，可能可以減少角膜移植的概率。

Chatzis等[7]納入42名9～19歲KC患者共46只眼并進(jìn)行CXL，觀察了兒童KC患者CXL后3年的臨床效果，發(fā)現(xiàn)CXL能提高矯正視力，在術(shù)后早期角膜最大曲率(Kmax)顯著降低，但在隨訪第3年較術(shù)前無(wú)改善。同樣，所有行CXL的患者沒(méi)有出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。其中1例11歲男孩在CXL術(shù)后12個(gè)月仍出現(xiàn)1.90 D Kmax進(jìn)展，進(jìn)行了第2次CXL。提示CXL對(duì)控制兒童KC疾病進(jìn)展的效果可能不像成人那樣持久，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)驗(yàn)證。由于較高的病情進(jìn)展率，建議兒童在確診KC后盡早進(jìn)行CXL。

在隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究中，Mazzotta等[35]對(duì)47例KC兒童患者的62只眼進(jìn)行了前瞻性縱向隊(duì)列研究并完成10年隨訪，評(píng)估了標(biāo)準(zhǔn)CXL手術(shù)的有效性和安全性。結(jié)果顯示：術(shù)后10年較術(shù)前裸眼視力由0.45發(fā)展為0.23 (LogMAR) (P=0.0001)，矯正視力由0.14發(fā)展為0.1(LogMAR) (P=0.019)，約80%的患者隨訪10年后KC穩(wěn)定。該研究認(rèn)為CXL能夠延緩兒童KC的進(jìn)展和改善視功能，其長(zhǎng)期穩(wěn)定性可能與CXL誘導(dǎo)的角膜膠原更新延遲和自然衰老相關(guān)的角膜穩(wěn)定有關(guān)。

大多數(shù)研究報(bào)道了兒童KC的標(biāo)準(zhǔn)CXL方案，近幾年有研究者將其他非標(biāo)準(zhǔn)角膜交聯(lián)技術(shù)包括跨上皮角膜交聯(lián)(trans-epithelial cross-linking，TE-CXL)和加速角膜交聯(lián)(accelerated crosslinking，A-CXL)運(yùn)用于兒童KC的治療。Nicula等[36]比較了標(biāo)準(zhǔn)CX L和A-CX L，認(rèn)為兩者都是治療兒童進(jìn)展期KC的有效方法。Magli等[37]將標(biāo)準(zhǔn)CXL和TE-CXL方案進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示這兩種方案對(duì)兒童漸進(jìn)性KC有相似療效，與標(biāo)準(zhǔn)CXL相比，在1年的隨訪中TE-CXL疼痛較輕。但Buzzonetti等[38]提出了不同的結(jié)論，該研究對(duì)13例8～18歲兒童KC的13只眼睛進(jìn)行了TE-CXL的前瞻性分析，隨訪18個(gè)月，結(jié)果顯示其矯正視力有顯著提高，但是角膜曲率仍出現(xiàn)進(jìn)展(P<0.05)，從而認(rèn)為與標(biāo)準(zhǔn)CXL相比，該方法不能有效阻止兒童KC的進(jìn)展。

3 結(jié)語(yǔ)

許多研究提出兒童KC病情進(jìn)展迅速，需要更頻繁的隨訪和更早的干預(yù)，同時(shí)也提醒我們提高對(duì)兒童KC早期的重視。關(guān)于光學(xué)矯正方法，大多數(shù)早中期KC患者可以通過(guò)配戴RGP獲得滿意的視力，對(duì)于角膜不規(guī)則增加難以耐受RGP的患者，SCL和ICRS也是有效的選擇。對(duì)于有臨床進(jìn)展的兒童KC，CXL能減少將來(lái)進(jìn)行角膜移植的風(fēng)險(xiǎn)。除視覺(jué)康復(fù)外，對(duì)于兒童KC患者采用何種治療方法，何時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療等問(wèn)題還值得探討。未來(lái)仍需更多研究，以尋求一種安全有效的藥物來(lái)加厚加固角膜膠原纖維。

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