纖維肌痛 (fibromyalgia, FM) 的特征是慢性廣泛性肌肉骨骼疼痛，且常常伴有疲勞。其治療方案包括非藥物治療和藥物治療。規(guī)律的鍛煉是FM 病人重要的和有效的非藥物治療方法，最近指南也表明運動為一線治療，但運動引發(fā)的疼痛導(dǎo)致病人依從性差。為解決這一矛盾問題，須進(jìn)一步探索新的治療方案以提高病人對運動的依從性，并提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

經(jīng)皮神經(jīng)電刺激 (transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS) 是一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)易行的管理疼痛的非藥物輔助干預(yù)手段。在最近的隨機(jī)對照臨床試驗中，在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中加入TENS 治療后，F(xiàn)M女性在休息時和運動時的疼痛和疲勞均得到緩解。TENS 治療1 個月后，44% (45/103) 病人的疼痛至少減輕了30%，45% (46/103) 病人的疲勞至少減輕了20%。建立預(yù)測模型有助于臨床醫(yī)師更好地識別TENS 治療是否有效。因此，該研究通過分析前期TENS 治療纖維肌痛研究 (fibromyalgia activity study with TENS, FAST)數(shù)據(jù)，旨在明確TENS 治療是否有效的預(yù)測因素和模型，并使用受試者工作特征 (receiver operating characteristic, ROC) 曲線驗證此模型。

為了進(jìn)一步評估TENS 的臨床效用，通過測定治療所需數(shù)量(number needed to treat, NNT)和危害所需數(shù)量(number needed to harm, NNH)來比較TENS 與其他治療方法的風(fēng)險與收益。NNT 表示得到1 例有效治療時所需治療的病例數(shù)，而NNH 是指發(fā)生1 例不良反應(yīng)所需治療的病例數(shù)。美國食品和藥物管理局 (the Food and Drug Administration, FDA) 批準(zhǔn)用于治療FM 的藥物中，度洛西汀 (NNT = 7.2)、普瑞巴林 (NNT = 6.6～12)、米那普侖 (NNT = 11～19)；而NNH 為3.7～29。假設(shè)根據(jù)該研究NNT 和NNH結(jié)果，與FDA 批準(zhǔn)的FM 治療藥物相比，TENS 將具有類似的有效性，且安全性更高。

1. 方法

該研究是對FAST 數(shù)據(jù)的二次統(tǒng)計分析。此項II 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照雙位點臨床試驗在愛荷華大學(xué)和范德比爾特醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行 (NCT01888640)。從愛荷華大學(xué)和范德比爾特醫(yī)學(xué)中心及周邊社區(qū)招募的受試者在9 周內(nèi)完成了4 次研究訪視。第1 次訪視時對病人進(jìn)行篩選，并簽署知情同意書。第2次訪視時，6 分鐘步行試驗 (the six-minute walk test,6MWT)開始前后分別采用數(shù)字評分法 (numerical rating scale, NRS) 測量運動誘發(fā)的疼痛。首次30 分鐘TENS 治療后再重復(fù)同樣的評估。第2 次訪視時的評估作為基礎(chǔ)值。在第2 次訪視和第3 次訪視期間，受試者隨機(jī)分配到TENS 治療組、TENS 假治療組或未使用TENS 組，持續(xù)（假）治療1 個月（隨機(jī)臨床觀察階段）。在第3 次至第4 次訪視期間，所有受試者均使用TENS 治療1 個月（驗證階段）。

（1）受試者：其納入標(biāo)準(zhǔn)包括符合1990 年美國風(fēng)濕病協(xié)會 (American College of Rheumatology,ACR) 的FM 標(biāo)準(zhǔn)，18～70 歲的FM 女性，且有4周的穩(wěn)定用藥病史。排除標(biāo)準(zhǔn)包括第1 次和第2 次訪視疼痛NRS 評分（0～10 分）小于4；在沒有輔助設(shè)備的情況下無法行走6 分鐘；過去5 年使用TENS 治療；心臟起搏器植入術(shù)后；癲癇；脊柱融合術(shù)后或有其他金屬植入物；神經(jīng)系統(tǒng)疾患或自身免疫性疾?。粦言?；對鎳過敏或嚴(yán)重的精神疾病等。

（2）觀察指標(biāo)：6MWT 中和結(jié)束后5 分鐘，通過NRS 評分對最大疼痛程度和疲勞水平的評估來測量病人運動誘發(fā)的疼痛和疲勞，以分析對治療有無反應(yīng)。同時應(yīng)用包含15 個問題的簡要疼痛量表以評估過去24 小時疼痛強(qiáng)度和疼痛對生活的影響。采用纖維肌痛影響問卷、36 項短期健康調(diào)查和身體成分評分(36-item Short-Form Health Survey with physical component score, SF-36PCS)和心理成分評分(36-item Short-Form Health Survey with mental component Score, SF-36MCS)評估疾病對生活質(zhì)量的影響。應(yīng)用美國風(fēng)濕病協(xié)會2010/2011 年的FM 評估表，計算廣泛性疼痛指數(shù) (widespread pain index, WPI) 、癥狀嚴(yán)重程度量表(symptom severity scale, SS) 和纖維肌痛嚴(yán)重程度 (a fibromyalgia severity scale, FS) 評分（WPI 和SS 相加后為 FS）。應(yīng)用疼痛災(zāi)難性量表、恐動癥評估簡表、疼痛自我效能感問卷和疲勞的多維評估表以分別評估疼痛災(zāi)難化、運動中疼痛的恐懼、自我效能感和疲勞。病人報告結(jié)局測量信息系統(tǒng) (the patient-reported outcomes measurement information system, PROMIS) 簡明表格用于評估焦慮、抑郁、睡眠障礙、社會角色和受試的滿意度 (http://www.nihpromis.org/)。國際體育活動問卷以評估病人自我報告活動。

（3）TENS 干預(yù)的隨機(jī)分配和盲法：在1046名受試者中，352 名受試者被納入研究，其中301名在第2 次訪視時被隨機(jī)分進(jìn)3 個治療組：TENS治療組 (n= 103)、TENS 假治療組 (n= 99) 和未使用TENS 組 (n= 99)。所有TENS 治療組受試者均在第3 次訪視時確定是否有效，并構(gòu)建疼痛減輕的預(yù)測模型和疲勞減輕的預(yù)測模型。隨機(jī)分組1 個月后，TENS 假治療組和未使用TENS 組接受TENS 治療。在這兩組中完成最后第4 次訪視的病人(n= 155)，TENS 假治療組(n= 72)和未使用TENS 組(n= 83)，以進(jìn)一步驗證預(yù)測模型。

所有的評估均由一個評估員完成，此評估員不參與TENS 分組。在第2 次訪視的隨機(jī)分組后，最初的30 分鐘TENS 治療前和治療期間，收集運動誘發(fā)的疼痛和疲勞測量指標(biāo)等。從第一次TENS 治療前到治療期間的變化，作為運動誘發(fā)的疼痛和疲勞對初始TENS 治療是否有效的衡量標(biāo)準(zhǔn)。在第3次訪視和第4 次訪視，同樣也需要評估首次TENS治療前和治療期間運動誘發(fā)的疼痛和疲勞相應(yīng)的指標(biāo)。TENS 治療時，將蝴蝶電極放置于病人的背部和腰部，使用交替頻率 (2～125 Hz)、可變脈沖持續(xù)時間，同時指導(dǎo)受試者將TENS 治療強(qiáng)度提高到其能耐受且舒適的最高強(qiáng)度。在第2、3 和4 次訪視時TENS 分組者（治療師）在治療室給病人應(yīng)用TENS 治療30 分鐘后再評估疼痛、疲勞和功能；同時每5 分鐘詢問病人的舒適程度，并確定是否需要增加刺激強(qiáng)度。受試者每天使用TENS 治療2 小時，每次至少使用30 分鐘。同時記錄受試者1 個月在家中使用的次數(shù)、總時間和平均刺激強(qiáng)度。

（4）統(tǒng)計學(xué)分析：TENS 治療有效者被定義為在TENS 治療1 個月后運動誘發(fā)的疼痛至少減少30%（疼痛減輕），或運動誘發(fā)的疲勞至少減少20%（疲勞減輕）。通過比較TENS 治療組有效者和無效者的人口統(tǒng)計學(xué)、臨床基線和心理、社會變量等，以確定納入疼痛減輕和疲勞減輕預(yù)測模型的候選變量。連續(xù)變量采用獨立樣本t檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗，分類變量采用Pearson 卡方檢驗。有序分類變量的比較采用Wilcoxon 秩和精確檢驗。若P< 0.10，其參數(shù)作為預(yù)測變量納入邏輯回歸分析中，用于進(jìn)一步構(gòu)建疼痛減輕和疲勞減輕的預(yù)測模型。

邏輯回歸分析涉及的擬合模型納入了不同已識別的預(yù)測變量組合方式。此外，模型擬合過程還評估了連續(xù)自變量對數(shù)的線性關(guān)系。對擬合模型的評估包括模型參數(shù)估計的Wald 卡方檢驗、缺乏擬合的Hosmer-Lemeshow 檢驗、模型擬合的Akaike 信息標(biāo)準(zhǔn)和對模型預(yù)測能力的受試者工作特征曲線下面積（ROC 曲線下的AUC）的交叉驗證。然后，選擇最佳模型進(jìn)一步驗證。將擬合模型進(jìn)一步應(yīng)用于驗證數(shù)據(jù)集以獲得ROC 曲線下的AUC 面積。在隨機(jī)臨床觀察階段，比較TENS 治療組、TENS 假治療組和未使用TENS 組的療效，通過組間的絕對風(fēng)險差異計算NNT 值和NNH 值。

2. 結(jié)果

在隨機(jī)臨床觀察階段，TENS 治療組44%的受試者被確定為疼痛減輕者，45%的受試者被確定為疲勞減輕者。在驗證階段中，疼痛減輕者 (46%) 和疲勞減輕者 (45%)的比例與隨機(jī)臨床觀察階段相似。同樣，驗證階段中受試者人口統(tǒng)計學(xué)特征和基線測量值與隨機(jī)臨床觀察階段的受試者相似。

疼痛減輕者和無減輕者之間有差異的變量包括：WPI (P= 0.009)、SS (P= 0.030)和FS (P= 0.003)，與無減輕者相比，運動誘發(fā)的疼痛減輕者平均得分較低。這些有差異的變量被納入疼痛減輕者的預(yù)測模型；同樣，疲勞減輕者和無減輕者之間有統(tǒng)計學(xué)差異的變量也被納入疲勞減輕者預(yù)測模型。

在首次TENS 治療30 分鐘期間，與疼痛無減輕者相比，疼痛減輕者運動誘發(fā)的疼痛(6MWT)顯著減輕 (P= 0.006) 。年齡也可能作為預(yù)測變量，與疼痛無減輕者相比，疼痛減輕者的平均年齡小5.2歲 (P= 0.08)。疼痛減輕者和疼痛無減輕者之間的生活質(zhì)量和社會心理測量值基礎(chǔ)值均無統(tǒng)計學(xué)差異。

根據(jù)以上統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，使用邏輯回歸分析建立TENS 疼痛減輕者的預(yù)測模型。FS 評分是WPI和SS 的總和，因此FS 模型和WPI 模型是兩個獨立的模型。在這些模型中，運動誘發(fā)的疼痛即時百分比變化和 WPI（≤13vs.≥14；即中位數(shù)分組）模型顯示了最佳擬合和最高的AUC (0.68; 95% CI：0.58～0.79)。以FS 取代WPI 的模型導(dǎo)致AUC 較小 (0.67; 95% CI: 0.57～0.78)。僅包括運動誘發(fā)的疼痛（初始TENS 反應(yīng)）即時百分比變化模型的ROC為0.63 (95% CI: 0.52～0.74)。

將這3 個擬合模型應(yīng)用于驗證數(shù)據(jù)集，WPI 和初始TENS 疼痛反應(yīng)模型的AUC 為0.80 (CI: 0.73～0.87)，疼痛的初始TENS 反應(yīng)和FM 嚴(yán)重程度評分模型的AUC 為0.81 (CI: 0.74～0.88)，疼痛的初始TENS 反應(yīng)模型的AUC 為0.85 (CI: 0.78～0.91)。因此，這些數(shù)據(jù)表明在第1 次TENS 治療期間運動誘發(fā)的疼痛變化較大的病人和WPI 較低或FS 較低的病人更有可能TENS 治療1 個月有效，且能有效緩解疼痛。第1 次TENS 治療期間運動誘發(fā)的疼痛變化是治療后1 個月疼痛是否有效減輕的最佳預(yù)測因子。在模型中添加WPI 或FS 并沒有提高模型的預(yù)測能力?；趦H以疼痛的初始TENS 反應(yīng)作為預(yù)測因子的模型：初始疼痛反應(yīng)至少減少10%的病人，在治療1個月后的隨訪發(fā)現(xiàn)其疼痛至少能減少30%，此預(yù)測可達(dá)到87%的靈敏度和68%的特異度。陽性預(yù)測值為75%，陰性預(yù)測值為84%，總體上77%能預(yù)測疼痛減輕者和疼痛無減輕者。

對于疲勞，與無減輕者相比，減輕者更有可能已婚 (P= 0.004)且睡眠障礙更輕 (P= 0.029) 。同樣，在最初的30 分鐘TENS 治療中，疲勞減輕者運動誘發(fā)的疲勞 (6MWT) 緩解更多 (P= 0.004)。數(shù)據(jù)還表明，疲勞減輕者的收入較高 (P= 0.056) 且SF-36 MCS平均得分更高 (P= 0.076)。基于以上變量，應(yīng)用邏輯回歸分析構(gòu)建TENS 治療后疲勞減輕者的預(yù)測模型，其中包含婚姻狀況，運動誘發(fā)的疲勞的即時變化（最初TENS 對疲勞的反應(yīng)：減少vs.無變化/增加）和SF-36 MCS 評分的模型顯示了最佳擬合和最高的AUC (0.74; 95% CI: 0.64～0.84)。用PROMIS睡眠障礙代替MCS評分的模型AUC變化不大 (0.74;95%CI: 0.64～0.84)。僅包括婚姻狀況和最初TENS疲勞反應(yīng)的模型，AUC 為0.65 (95%CI: 0.54～0.76)。

將這些擬合的疲勞減輕預(yù)測模型應(yīng)用于驗證數(shù)據(jù)集，得到的AUC 小于預(yù)測模型的交叉驗證AUC，SF-36 MCS 模型的AUC 為0.64 (CI: 0.55～0.73)，睡眠障礙模型的AUC 為0.67 (CI: 0.58～0.75)，疲勞減輕的即時變化和婚姻狀況模型的AUC 為0.66 (CI:0.58～0.75)。這些數(shù)據(jù)表明在最初的TENS 治療期間，運動誘發(fā)的疲勞減少、睡眠障礙較少或MCS評分較高者，以及已婚者TENS 治療可能更有效，且能緩解疲勞。對于疲勞緩解，初始治療后疲勞任何程度的降低都能預(yù)測TENS 治療 1 個月后會有20%的緩解，且具有74%的靈敏度和60%的特異度。陽性預(yù)測值為60%，陰性預(yù)測值為74%，總體上66%可以正確識別疲勞減輕者和無減輕者。

為確定TENS 治療的相對益處和危害，通過比較TENS 治療組、TENS 假治療組和未使用TENS組的結(jié)果來分析NNT 和NNH。與未使用TENS 組相比，TENS 治療組疼痛有效緩解的NNT 為3.3，與TENS 假治療組相比，TENS 治療組疼痛有效緩解的NNT 為4.5。與未使用TENS 組相比，TENS治療組疲勞有效緩解的NNT 為4.5，與TENS 假治療組相比，TENS治療組疲勞有效緩解的NNT為5.3。既往的研究表明無TENS 治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，且NNH 中不存在任何1 例嚴(yán)重不良事件。TENS 治療組15 人出現(xiàn)與TENS 相關(guān)的輕微不良事件，包括皮膚刺激、瘙癢、TENS 相關(guān)的疼痛、惡心和焦慮。對于個別不良事件，與TENS 假治療組或未使用TENS 組相比，TENS 治療組的NNH 在20～100。

3.討論

該研究首次根據(jù)人口學(xué)統(tǒng)計資料、疼痛特征和病人量表評估等結(jié)果，明確TENS 治療FM 女性有效的預(yù)測因素：在最初30 分鐘TENS 治療后能有效減輕疼痛或疲勞者即在后繼的1 個月TENS 治療有效（疼痛減輕30%或疲勞減少20%）。該研究顯示，初次TENS 治療后疼痛的ROC 曲線下AUC 為0.85，疲勞為0.66，即能很好地預(yù)測TENS 的療效好壞。在最初的TENS 治療中，臨床醫(yī)師如果發(fā)現(xiàn)病人運動誘發(fā)的疼痛至少緩解了10%，疲勞有任何程度的緩解，即能預(yù)測TENS 治療有效，且其靈敏度較高（分別為87%和74%）。

病人特征也有助于預(yù)測TENS 治療是否有效：美國風(fēng)濕病協(xié)會2010/2011 年的WPI 評分能預(yù)測TENS 有效的疼痛緩解，這表明較少的疼痛區(qū)域TENS 療效更好。更嚴(yán)重的焦慮、抑郁和疼痛災(zāi)難化是FM 癥狀嚴(yán)重化和殘疾的預(yù)測因素。既往的一項術(shù)后膝關(guān)節(jié)疼痛的研究表明，焦慮和疼痛災(zāi)難化較輕的病人使用TENS 治療后運動誘發(fā)的疼痛減輕更為明顯。然而，該研究中焦慮、抑郁、對運動的恐懼或疼痛災(zāi)難化在TENS 治療有效者和無效者之間并無統(tǒng)計學(xué)差異。以上研究結(jié)果的不同原因可能是因為研究對象急性疼痛和慢性疼痛不同（術(shù)后疼痛vs.慢性廣泛性疼痛）、研究觀察指標(biāo)不同（運動后疼痛范圍vs.應(yīng)用6MWT 測量運動觸發(fā)的疼痛）以及焦慮抑郁評估量表的不同（特質(zhì)焦慮量表、老年抑郁量表和 PROMIS 評估表）。該研究表明，疼痛的范圍是否廣泛，而不是社會心理變量，可以預(yù)測TENS 療效。疲勞是FM 病人的一個顯著癥狀，影響日常生活。睡眠質(zhì)量是預(yù)測疲勞的高危因素。較少睡眠障礙的病人對TENS 治療更有效，運動誘發(fā)的疲勞更能減輕。對于睡眠障礙明顯的FM 病人建議其他治療方案加以改善。TENS 治療后運動誘發(fā)的疲勞減輕者和非減輕者，婚姻狀態(tài)存在統(tǒng)計學(xué)差異。其原因尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

TENS 安全有效：與未使用TENS 組或TENS假治療組相比，TENS 治療組緩解疼痛的NNT 分別為3.3 和4.5。與FDA 批準(zhǔn)用于治療FM 的藥物相比，TENS 治療的NNT 相似或者更佳。度洛西汀NNT為6～7.2，普瑞巴林NNT 為6.6～12，米那普侖NNT 為11～19。此外，與未使用TENS 組或TENS假治療組相比，緩解疲勞的NNT 分別為4.5 和5.3。因此，與FDA 批準(zhǔn)的用于FM 疼痛治療的藥物相比，TENS 治療的NNT 相似或更佳。而且，運動誘發(fā)的疲勞目前有效治療方法較少，TENS 治療對此也有類似的療效。因此，TENS應(yīng)考慮為FM病人的治療方法，也是減少運動誘發(fā)的疼痛和疲勞的一種治療選擇。

與TENS 相比，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)治療FM 的藥物NNH顯著較低。與安慰劑相比，度洛西汀、普瑞巴林或米那普倫治療的FM 病人常見不良反應(yīng)的NNH 是3.1～29。而TENS 治療的FM 病人最常見不良反應(yīng)的NNH 是25～100，包括惡心、TENS 誘發(fā)的疼痛、瘙癢、皮膚刺激和焦慮。因此，對于緩解疼痛TENS 治療可能比FM 病人的常用藥物更安全。

4.結(jié)論

綜上所述，預(yù)測TENS 治療1 個月后療效的因素包括：第1 次TENS 治療后運動誘發(fā)的疼痛和疲勞的變化、病人疼痛范圍、睡眠障礙和婚姻狀況。該研究發(fā)現(xiàn)，在6MWT 期間運動誘發(fā)的疼痛減少幅度≥10%，運動誘發(fā)的疲勞有任何程度的減少都是預(yù)測有效的臨床閾值。臨床醫(yī)師在應(yīng)用TENS治療前和治療后30 分鐘，使用NRS 評分快速計算出運動誘發(fā)的疼痛和疲勞變化值，從而預(yù)測 FM 病人TENS 治療是否有效，對于預(yù)測療效差的或者沒有療效的病人應(yīng)該給予其他疼痛管理策略。與許多FDA 批準(zhǔn)的藥物相比，TENS 治療NNT 較低，NNH 較高，表明TENS 是安全有效的?；赥ENS使用方便、廉價、安全有效、對初始治療反應(yīng)可以預(yù)測重復(fù)使用后的療效，建議FM 病人TENS 首次治療進(jìn)行一個30 分鐘的測試，以確定其后續(xù)療效，從而為病人規(guī)劃更佳的治療方案。