張丹丹 王 華

濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院 山東 煙臺 264003

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種由單克隆漿細胞在祖細胞的骨髓中增殖并產(chǎn)生大量異常免疫球蛋白所引起的疾病。MM約占惡性腫瘤發(fā)病的1%，近幾年的發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢，已成為發(fā)病率僅次于淋巴瘤的第二大血液系統(tǒng)惡性腫瘤。2018年全球有159 985和106 105例新發(fā)及死亡MM患者，位居所有癌癥新發(fā)及死亡的第22和18位[1]。該病在中老年人中多發(fā)，中位年齡66～70歲。男性患者發(fā)病率較女性患者略高。其特征是由于骨髓中克隆漿細胞的積累與其他細胞產(chǎn)生相互作用，同時與積聚的免疫球蛋白或免疫球蛋白鏈共同作用，導(dǎo)致骨、腎、血液等出現(xiàn)臨床癥狀[2]。

近年來隨著蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)、免疫調(diào)節(jié)藥物(immunomodulatory drugs，IMiDs)以及自體造血干細胞移植(autologous-hematopoietic stem cell transplantation，ASCT)在MM患者中的應(yīng)用并與標準化療相結(jié)合，MM患者的生存期顯著延長，但所有患者最終都會復(fù)發(fā)。這主要是由于對治療產(chǎn)生耐藥性、相關(guān)的克隆增殖和亞克隆分化。對PIs和IMiDs都難治的患者預(yù)后較差，中位總生存期(overall survival，OS)僅為15個月[3]。因此需要繼續(xù)尋找新的積極的治療方案。本文將對CD38單克隆抗體作用機制及兩種CD38單克隆抗體isatuximab和daratuumab治療復(fù)發(fā)/難治MM(relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM)的治療進展作一綜述。

1 CD38單克隆抗體的作用機制

CD38分子是一種II型跨膜糖蛋白，具有較短的N端細胞質(zhì)mic尾和較長的細胞外結(jié)構(gòu)域，沒有內(nèi)部信號結(jié)構(gòu)域。約90%的CD38分布在細胞膜上，剩余約10%的CD38分布在其他細胞器上。CD38經(jīng)催化NAD+轉(zhuǎn)化發(fā)揮生物活性。CD38對β-NAD和β-NAD的衍生物具有催化活性，可通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+的濃度發(fā)揮作用。CD38分子活性結(jié)構(gòu)部位朝向細胞膜外，因此產(chǎn)物也分布于細胞膜外表面。CD38在促進腫瘤細胞生長及免疫逃逸方面具有重要的功能。CD38在各種造血細胞和某些炎癥中呈低或中水平表達，但CD38在所有MM細胞上都清晰而均勻表達[4]，這表明這種分子是抗體治療的最佳靶點。此外，CD38也在自然殺傷細胞和單核細胞上表達?；诖?，靶向CD38的單克隆抗體已成為一種治療MM的重要的治療措施。

Daratumumab是第一種用于治療MM的人源化免疫球蛋白G1-κ型CD38單抗，與表達CD38的惡性細胞具有高親和力，并通過多種作用機制誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡，其較強的抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用活性使得即使在具有免疫抑制功能的骨髓間質(zhì)細胞存在的情況下仍然能夠殺傷MM細胞。自然殺傷細胞在daratumumab抗骨髓瘤細胞活性中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。自然殺傷細胞上的CD38是daratumumab誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)所必需的，其表達僅限于具有效應(yīng)功能的自然殺傷細胞，CD38+自然殺傷細胞啟動骨髓瘤患者的免疫系統(tǒng)；此外，daratumumab誘導(dǎo)與自然殺傷細胞活化相關(guān)的CD38蛋白快速降解，留下活化的CD38陰性自然殺傷細胞群。Daratumumab靶向CD38+自然殺傷細胞也能促進單核細胞活化，誘導(dǎo)T細胞共刺激分子(CD86/80)的增加，增強體內(nèi)外單核細胞抗MM吞噬活性，并通過CD28結(jié)合刺激T細胞的擴張。幾乎所有daratumumab耐藥患者骨髓瘤細胞中都保留了可靶向的未突變CD38，但這些細胞被受損的效應(yīng)細胞包圍[5]。

Isatuximab可誘導(dǎo)CD38的內(nèi)化，但不能誘導(dǎo)其從骨髓瘤細胞表面顯著釋放。Isatuximab誘導(dǎo)CD38表達較高的骨髓瘤細胞凋亡，使高表達CD38 的骨髓瘤細胞對硼替佐米和地塞米松敏感性增加，但不能使低表達CD38的骨髓瘤細胞直接跨膜信號誘導(dǎo)凋亡。低表達CD38和高表達CD38的腫瘤性漿細胞均可觸發(fā)抗體依賴性細胞毒性。而抗體依賴性細胞吞噬僅由高表達CD38 的骨髓瘤細胞觸發(fā)。少于50%的患者(CD38水平升高的患者)可能觸發(fā)補體依賴性細胞毒性。此外，isatuximab可以在體外清除高表達CD38的 B細胞前體和自然殺傷細胞，自然殺傷細胞通過激活、衰竭和吞噬的方式清除腫瘤細胞[6]。

2 Daratumumab

2.1 Daratumumab單藥治療 早期的Lokhorst等[7]和Lonial等[8]研究了daratumumab單藥抗腫瘤活性。Lokhorst等探索了不同劑量的daratumumab治療RRMM患者的療效，給出的推薦劑量為16 mg/kg。給予daratumumab 16mg/kg治療后RRMM患者總反應(yīng)率(overall response rate，ORR)達36%。Lonial等研究發(fā)現(xiàn)，106例RRMM患者接受了daratumumab(16 mg/kg/周，持續(xù)8周；隨后16周中每兩周1次；之后每4周1次)。研究結(jié)果顯示ORR為29%，中位隨訪9.3個月之后，中位無進展生存期(progression free survival，PFS)為3.7個月。Usmani等[9]發(fā)現(xiàn)，daratumumab單藥治療RRMM患者中位隨訪時間36.6個月之后的ORR為30.4%，中位OS為20.5個月，3年OS率為36.5%。發(fā)生率較高的3-4級不良事件(adverse events，AEs)是貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和感染。Chari等[10]納入348名RRMM患者接受daratumumab單藥治療，ORR達到了23%。3-4級輸注相關(guān)反應(yīng)(infusion related reactions，IRRs)發(fā)生率為8%，主要發(fā)生在第一次輸注期間。但一項回顧性分析[11]顯示daratumumab單藥治療RRMM療效甚微，ORR為23%，但中位PFS和OS分別為1.9個月和6.5個月，顯著低于上述兩項研究。

2.2 Daratumumab聯(lián)合蛋白酶體抑制劑 Palumbo 等[12]進行的一項 III期試驗比較了Vd方案(硼替佐米和地塞米松)與DVd方案(daratumumab+Vd)的療效及安全性。該研究包括498例RRMM患者，約有50%患者既往治療方案包含PIs和IMIDs。中位隨訪時間40個月以后，DVd組的中位PFS為16.7個月，較Vd組的 7.1個月明顯延長。對于既往接受≤3線方案的患者，DVd組的中位PFS為18.0個月，而Vd組為7.3個月；兩組來那度胺難治患者的中位PFS分別為7.8和4.9個月；兩組ORR分別為85%和63%。此外，DVd組約14%的患者微小殘留病(minimal residual disease，MRD)持續(xù)陰性，而Vd組為2%；3-4級血液系統(tǒng)AEs發(fā)生率比較顯示，就血小板減少和中性粒細胞減少而言，DVd組較Vd組高。而貧血發(fā)生率DVd組較Vd組略低。45.3%的患者出現(xiàn)IRRs，大多數(shù)為1-2級，僅8.6%的患者為3級，其中98.2%發(fā)生在第一次輸注時。Chari等[13]開展的一項Ⅰb期研究評估了DKd方案(daratumumab聯(lián)合卡非佐米和地塞米松)的療效，該研究所納入的85例RRMM患者中60%的患者對來那度胺難治，研究結(jié)果顯示，中位隨訪16.6個月后，ORR為84%，其中60例患者獲得至少非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)；總體中位PFS未達到，來那度胺難治患者的中位PFS為25.7個月。31%的患者發(fā)生3～4級血小板減少(26例)，21%患者發(fā)生3～4級中性粒細胞減少(18例)，而有19%的患者發(fā)生3～4級感染(16例)。Dimopoulos等[14]的Ⅲ期臨床研究進一步證實了DKd方案的療效，該研究共納入466名RRMM患者，隨機分為Kd 組(卡非佐米+地塞米松)和DKd組，研究發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪了17個月以后，Kd組中位PFS為15.8個月，DKd組中位PFS未達到；兩組的ORR分別為84%、75%，DKd組患者12個月的MRD陰性率為18%，Kd組為4%。

2.3 Daratumumab聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑 來那度胺與daratumumab存在協(xié)同作用，可加強對MM的抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，顯著增加骨髓瘤細胞的裂解。Plesner等[15]評估了DRd方案(daratumumab+來那度胺+地塞米松)的療效和安全性，在中位隨訪32.5個月后，既往接受中位2線治療的32例患者ORR為81%，其中22例患者達到VGPR，14例患者達到完全緩解(complete response，CR)或更好；中位PFS和OS均未達到，24個月PFS為69%，24個月OS率78%。3級以上AEs以中性粒細胞減少、貧血及血小板減少最為常見，其發(fā)生率分別為78.1%、12.5%和12.5%。Jonathan等[16]比較了Rd方案(來那度胺+地塞米松)和DRd(daratumumab+Rd)的療效，其主要終點是PFS。569例RRMM患者隨機進入DRd組和Rd組接受治療，直到疾病進展或出現(xiàn)嚴重的毒性反應(yīng)。DRd組中位PFS為45.8個月，明顯長于Rd組(17.5個月)，且既往接受1線治療的患者PFS獲益更大；此外，患者疾病進展或死亡的風險降低了56%。DRd組硼替佐米難治性患者和高危細胞遺傳學(xué)患者的療效顯著。DRd組的ORR顯著高于Rd組(93% vs 76%)，DRd組中有87例患者持續(xù)MRD陰性(30.4%)，而Rd組中僅有15例患者達到MRD陰性(5.3%)，明顯低于DRd組。兩組的中位OS均未達到，42個月的OS率分別為65%和57%。在安全性方面，3-4級中性粒細胞減少癥(56%vs42%)、肺炎(16%vs10%)和腹瀉(10%vs4%)以DRd組發(fā)生率高于Rd組，而貧血(18%vs22%)和血小板減少癥(15%vs16%)則是Rd組略高于DRd組。亞組分析中≥75歲患者獲得的安全性及有效性結(jié)果與總體人群報道的結(jié)果一致。Chari 等[17]評估了DPod方案的療效，103例RRMM患者接受daratumumab(16 mg/kg 第1～2周期，每周1次；第3～6周期，每兩周1次；之后每4周1次)+泊馬度胺(4 mg/d，第1～21天/周期)+地塞米松(40 mg/周，>75歲患者20 mg/周)，結(jié)果顯示，ORR為60%，CR率為9%，VGPR率為25%；中位隨訪時間為13個月，中位PFS和OS分別為8.8個月和17.5個月。77%患者出現(xiàn)3～4級中性粒細胞減少，其他較為常見的AEs還包括貧血(28%)、血小板減少(19%)和肺炎(10%)。另一項Ⅱ期研究進一步證實了DPod的療效，112例RRMM患者均接受過含來那度胺的方案(其中75%的患者對來那度胺具有難治性)，研究結(jié)果顯示患者ORR為77.7%，來那度胺難治患者的ORR為76.2%。中位隨訪時間為17.2個月，中位PFS未達到，12個月時PFS率為75.1%[18]。

2.4 Daratumumab聯(lián)合Venetoclax Venetoclax是一種口服BCL-2抑制劑，可靶向抑制BCL-2的生物功能，該藥物在治療許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤時顯示出有效活性，大約20%的骨髓瘤患者會表現(xiàn)出與高Bcl-2表達相關(guān)的t(11，14)，這使得venetoclax拓寬了復(fù)發(fā)或難治性MM患者的治療選擇。目前Kaufman等[19]評估了daratumumab+venetoclax+地塞米松組成的VenDd治療方案和daratumumab+venetoclax+硼替佐米+地塞米松組成的VenDVd方案治療RRMM患者的安全性和有效性。該研究的第1部分納入的24名RRMM患者細胞遺傳學(xué)檢查顯示存在t(11，14)，給予VenDd方案治療。第2部分納入的24例RRMM患者不考慮患者細胞遺傳學(xué)異常，接受VenDVd方案治療。兩組ORR分別為96%和92%，≥CR率分別為54%和42%。

3 Isatuximab

3.1 Isatuximab單藥治療 一項I期多中心劑量遞增研究評估了isatuximab單藥治療的安全性及療效，84例RRMM患者接受劑量從0.000 1 mg/kg到20 mg/kg的isatuximab單藥治療，MTD未達到，47.6%的患者在用藥第一個周期出現(xiàn)IRRs，94%的患者為1～2級。在療效方面，isatuximab10～20 mg/kg治療的患者的ORR為24%，中位PFS為3.7個月[20]。

3.2 Isatuximab聯(lián)合蛋白酶體抑制劑 Maiolino[21]等對isatuximab+卡非佐米+地塞米松組成的Isa-Kd方案與卡非佐米+地塞米松組成的Kd方案進行了比較，結(jié)果顯示，302例RRMM患者隨機分為Isa-Kd組和Kd組，中位隨訪時間為20.7個月，Isa-Kd組中位PFS未達到，而Kd組為19個月，兩組ORR分別為86.6%和82.9%，兩組二代測序MRD陰性率分別為41%和23%。

4 小結(jié)

CD38單克隆抗體無論是單藥還是聯(lián)合PIs或IMiDs治療均可提高RRMM患者的ORR，也可延長PFS及OS。而CD38單克隆抗體與PIs、IMiDs等藥物組成的聯(lián)合治療方案的療效明顯高于單藥治療。在安全性方面，加入CD38單克隆抗體并未增加AEs風險，IRRs大多數(shù)為1-2級，程度輕，易控制。因此，CD38單克隆抗體或?qū)⒊蔀橹委烺RMM患者的主要手段。此后還需更多的隨機對照研究進一步證實CD38單克隆抗體的療效及安全性，以及確定更為適宜的聯(lián)合用藥方案，用以指導(dǎo)臨床治療。