王 靜

（昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部 江蘇 昆山 215300）

胰島素自身免疫綜合征（IAS）是由于血中非外源性胰島素誘導(dǎo)的高效價(jià)胰島素自身抗體和高濃度免疫活性胰島素所引起以反復(fù)性、嚴(yán)重自發(fā)性低血糖為特征的一種罕見疾病[1]。藥物是IAS的主要誘因，日本一項(xiàng)對380例IAS患者的研究結(jié)果[2]顯示，約50%患者在發(fā)病前有用藥史。1960年Harwood[3]首次報(bào)告了1例1型糖尿病患者由于長期使用胰島素而出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖病例，并且停用胰島素后胰島素自身抗體（IAA）仍是陽性。除此之外，Sahni等[4]報(bào)道了1例糖尿病前期肥胖患者使用奧美拉唑后，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的餐后低血糖和明顯升高的抗胰島素抗體，在停用奧美拉唑后，低血糖癥狀明顯改善。本文通過對1例有奧美拉唑靜脈輸液史及外源性胰島素使用史誘發(fā)的IAS進(jìn)行分析，旨在臨床藥師遇到這類情況時(shí)，提供參考。

1.臨床資料

患者，女，30歲，于2020年7月25日因腹痛腹瀉至外院就診，查尿糖4+，尿酮體2+，隨機(jī)血糖20.56 mmol/L，糖化血紅蛋白9.4%，血清C肽32.8 pmol/L，考慮糖尿病性酮癥。急診予生物合成人胰島素（諾和靈R）11 U靜脈滴注降糖、補(bǔ)液，同時(shí)予奧美拉唑40 mg靜脈滴注護(hù)胃治療。7月26日繼續(xù)補(bǔ)液降糖治療。7月28日住院治療，予正規(guī)胰島素靜脈降糖，門冬胰島素30皮下注射3 U tid，患者反復(fù)出現(xiàn)低血糖，查谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）陽性，C肽0.8 pmol/L，血清胰島素49.26 mIU/l。為進(jìn)一步治療，門診擬“糖尿病”收住我院內(nèi)分泌科。入院體檢，體溫36.6 ℃，脈搏71次/min，呼吸15次/min，血壓113/81 mmHg。身高160 cm，體重57 kg,BMI 22.27 kg/m2。雙肺呼吸音清，心律齊，脊柱活動(dòng)度可，雙下肢無水腫，無其他陽性征。輔助檢查：血糖：20.56 mmol/L；尿常規(guī)：尿糖3+，尿酮體3+；胰島素相關(guān)抗體：GAD-AB陽性。電解質(zhì)分析：鈣2.04 mol/L，磷1.7 mol/L；尿液分析：尿糖陰性，尿酮體陰性。

2.方法

入院后，予72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測儀監(jiān)測血糖。完善相關(guān)檢查，糖化血紅蛋白（HbA1c）：8.8%；生化全套：靜脈空腹血糖＜1.68 mmol/L；鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體測定：抗谷氨酸脫羧酶抗體12 IU/mL，抗胰島素抗體1.91，陽性。患者空腹血糖屬于危急值，當(dāng)時(shí)患者神志清，稍感乏力，囑其進(jìn)食后復(fù)測血糖9.2 mmol/L，監(jiān)測血糖Q1 h。血糖情況見表1。并予葡萄糖注射液靜脈滴注。CP：胰島素（空腹）41.50 mU/L, C肽（空腹）0.01 ng/mL；胰島功能檢測：C肽（0、0.5、1、2、3 h）：0.3-＜0.2-0.5-＜0.2-＜ 0.2 ng/mL；INS（0、0.5、1、2、3 h）：91.6-69.3-82.8-74.0-34.0 uU/mL。8月14日繼續(xù)予葡萄糖注射液靜脈滴注，患者高血糖、低血糖交替，胰島功能監(jiān)測提示高胰島素血癥，自身C肽水平低，表現(xiàn)高胰島素血癥與C肽曲線分離，且IAA、GAD-Ab陽性，回顧患者病史，7月25日有奧美拉唑靜脈輸液史，及外源性胰島素使用史。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，PPI或外源性胰島素有誘發(fā)胰島素自身免疫綜合征可能，臨床藥師與醫(yī)生討論，考慮患者為IAS，予潑尼松片10 mg bid口服。8月15日，加用潑尼松片后出現(xiàn)顯著高血糖，故潑尼松片減量至5 mg bid口服。8月16日，血糖仍較高，潑尼松片減量至2.5 mg bid，同時(shí)予阿卡波糖50 mg tid減少血糖波動(dòng)。8月17日，血糖控制可，抗核抗體（ANA）抗體譜組套陰性，CP：C肽（空腹）0.13 ng/mL，胰島素（空腹）19.70 mU/L；血清C肽測定（空腹）：C肽（空腹）＜0.2 ng/mL，胰島素（空腹）6.50 μU/mL。8月18日，抗胰島素抗體測定抗胰島素抗體2.82陽性。血糖偏高，加用鹽酸二甲雙胍片0.5 g口服bid。8月19日，血清胰島血糖測定：胰高血糖素（0、0.5、2 h）：750.0-690.0-730.0 pg/mL。患者血糖控制可。8月20日，繼續(xù)予阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍降糖治療，并予潑尼松片2.5 mg口服bid，血糖控制可，予以出院。

3.討論

3.1 IAS的確診

患者腹痛腹瀉并伴有酮癥，補(bǔ)液，予外源性胰島素降糖，奧美拉唑護(hù)胃治療后，反復(fù)低血糖。血糖最低＜1.68 mmol/L。臨床藥師查閱大量文獻(xiàn)資料并與臨床醫(yī)師討論，排除胰島素瘤、胰腺外腫瘤?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中含巰基藥物如甲巰咪唑、α-硫辛酸、卡托普利及某些非巰基化合物如類固醇、α-干擾素可誘發(fā)IAS[6],臨床藥師詢問患者及家屬未曾使用過此類藥物。Sahni等[4]報(bào)道了1例應(yīng)用奧美拉唑反復(fù)出現(xiàn)低血糖的患者，停用后，低血糖發(fā)作逐漸減少，胰島素水平下降，2個(gè)月后癥狀緩解。秦艷[7]對2009年—2019年101例藥物誘發(fā)的IAS進(jìn)行分析，其中外源性胰島素共21例。該患者有外源性胰島素及奧美拉唑用藥史，胰島功能檢測提示高胰島素血癥，自身C肽水平低平，二者呈分離狀態(tài)，IAA陽性，考慮IAS可能。

3.2 低血糖發(fā)生機(jī)制及處理

IAS多發(fā)生在一些患免疫性疾病的患者中，病毒感染和骨髓瘤也會(huì)造成IAS，部分藥物（包括結(jié)構(gòu)中含有巰基的藥物、外源性的胰島素和結(jié)構(gòu)中不含巰基的藥物）也是誘發(fā)IAS的關(guān)鍵因素。然而IAS的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。目前認(rèn)為其是在自身免疫缺陷基礎(chǔ)上，由一定誘發(fā)因素導(dǎo)致的自身免疫性疾病。造成低血糖的原因主要是由于IAS患者胰島素自身抗體在血清中與自身胰島素大量結(jié)合，同時(shí)進(jìn)食后分泌的胰島素也與抗體相結(jié)合，導(dǎo)致高血糖，同時(shí)高血糖又進(jìn)一步刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，使得血清中大量結(jié)合型胰島素。一段時(shí)間后，患者血糖恢復(fù)正常，胰島素分泌減少，由于親和性低，游離胰島素減少可能使體內(nèi)與自身抗體結(jié)合的游離胰島素穩(wěn)定型被破壞，胰島素-胰島素抗體復(fù)合物發(fā)生解離，大量游離胰島素釋放，引起低血糖[1]。因此對于患者這種情況，立即予以72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測儀監(jiān)測血糖。并且每小時(shí)監(jiān)測血糖，低血糖時(shí)囑其進(jìn)食，必要時(shí)予葡萄糖注射液靜脈滴注。待血糖逐漸平穩(wěn)后，逐漸減少測血糖頻次。臨床藥師建議加強(qiáng)對患者的教育，叮囑其注意低血糖的反應(yīng)，特別需要警惕夜間低血糖，在床旁準(zhǔn)備好餅干、糖果，一旦發(fā)生低血糖，可立即食用。

3.3 IAS的治療

IAS的治療目的是清除IAA，及時(shí)糾正并預(yù)防低血糖的發(fā)生。臨床藥師建議：（1）停用可能誘發(fā)IAS的藥物，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，以低碳水化合物為主，少食多餐。多數(shù)患者采取以上治療措施1～3個(gè)月可緩解[7]。（2）低血糖嚴(yán)重者或合并心腦血管合并癥者可適當(dāng)加用糖皮質(zhì)激素，一般多為潑尼松40 mg/d，根據(jù)患者一般狀況及血糖水平調(diào)整劑量。患者最低血糖＜1.68 mmol/L，給予潑尼松片10 mg口服bid，監(jiān)測血糖波動(dòng)較大，逐漸減量至2.5 mg口服bid。（3）糖尿病患者應(yīng)用糖苷酶抑制劑可延緩食物的吸收，避免進(jìn)一步刺激內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生，起到消峰去谷的作用[5]。予阿卡波糖膠囊50 mg口服tid后，血糖仍然較高，加用二甲雙胍0.5 g bid口服，血糖逐漸降低并趨于穩(wěn)定。二甲雙胍可用于T1DM患者并且不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[8]?；颊咧委熀?，血糖穩(wěn)定，癥狀好轉(zhuǎn)，予以出院。出院后通過電話隨訪，1、3個(gè)月都未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件。

4.小結(jié)

綜上所述，IAS在中國患病率較低，容易被忽視，在臨床上容易被誤診，一旦患者出現(xiàn)低血糖癥狀，要詳細(xì)詢問其病史和相關(guān)藥物治療史，若曾使用過含巰基藥物、外源性的胰島素和體內(nèi)可能轉(zhuǎn)化為巰基的藥物，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，對血清中高免疫活性胰島素和IAA陽性的患者，應(yīng)高度懷疑IAS的可能。臨床藥師應(yīng)提高對疾病的認(rèn)識，并利用自身優(yōu)勢，積極協(xié)助醫(yī)生參與患者診治過程，查閱文獻(xiàn)資料，優(yōu)化治療方案。對于這類疾病的患者，要加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，為患者提供全程化藥學(xué)服務(wù)，提高藥物的治療效果，并在實(shí)踐中不斷積累經(jīng)驗(yàn)，更好地為患者服務(wù)。